清補地龜湯治療氣虛濕熱型慢性腎臟病3期患者隨機對照研究

孟元 王悅芬 陳東 王雨 趙文景 張炳厚 呂翠巖

1首都醫科大學附屬北京中醫醫院腎病科（北京100010）；2中國人民解放軍第305醫院血液透析中心（北京100017）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是全球性公共衛生問題［1?2］，倍受關注。我國成年人CKD患病率約為10.8%［3］，美國65～79歲人群中CKD 3期的患病率約為21.7%［4］，形勢嚴峻。目前西醫治療手段有限，亟待拓展；而中醫藥治療對于降低終末期腎臟病（end?stage renal disease，ESRD）風險具有一定優勢［5?7］。首都國醫名師張炳厚教授［8］獨創補腎八法、自擬地龜湯類方延緩CKD腎臟病進展，療效確切。課題組前期回顧性隊列研究發現，清補地龜湯能夠延緩氣虛濕熱型CKD 3期患者的腎臟病進展，且安全性穩定［9］。本試驗旨在通過隨機對照研究進一步評價清補地龜湯治療脾腎氣虛、濕熱內蘊型CKD 3期患者的臨床療效。現匯報如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇共納入符合標準的患者40例，借助SAS 9.4統計分析軟件產生受試者所接受的隨機安排，按1∶1比例隨機將患者分成試驗組和對照組各20例。本研究已經首都醫科大學附屬北京中醫醫院倫理委員會批準。

1.2隨訪進行6個月隨訪，終點事件為血清肌酐（serum creatinine，Scr）翻倍或進入終末期腎衰竭（腎臟替代治療）或死亡，同時采集于基線相同的臨床參數。

1.3診斷標準（1）西醫診斷標準：參照美國腎臟病基金會制定的《慢性腎臟病臨床實踐指南》提出的診斷標準和腎功能分期標準［腎臟病生存質量指導（K/DOQI）］［10］（國家疾病編碼：ICD?NO3.906?NO3.910）；（2）慢性腎臟病臨床分期標準：參照改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）2012年提出的慢性腎臟病評估與管理臨床實踐指南［11］；（3）腎小球濾過率估算公式：參照 2009 年EPI?GFR公式（白人或其他人種）［12］；（4）中醫疾病標準：參照《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語疾病部分》［13］；（5）中醫證候診斷標準及評分標準：參照《24個專業104個病種中醫臨床路徑》［14］并結合《中藥新藥臨床指導原則》（試行）［15］、中華中醫藥學會腎病分會·慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）［16］。

1.4納入與排除標準

1.4.1納入標準（1）符合CKD 3期診斷的患者；（2）采用非透析治療，感染、酸中毒、電解質紊亂等得到有效控制；血壓控制在120～160/60～90 mmHg；（3）年齡在18 ～ 70歲之間；（4）24 h尿蛋白定量≤2.0 g；（5）符合脾腎氣虛、濕熱證候主癥的患者；（6）血鉀 ≤ 5.5 mmol/L。

1.4.2排除標準（1）妊娠或準備妊娠及哺乳期婦女；（2）合并心、腦、肺、肝和造血系統等嚴重原發性疾病，過敏體質者；（3）無法合作者，如精神病患者；（4）急性腎損傷或腎移植術后的患者；（5）各種腫瘤繼發腎臟病患者及結核病等消耗性疾病患者；（6）正在參加其他藥物臨床試驗者或12周內參加過其他臨床試驗者；（7）12周內用過糖皮質激素、免疫抑制劑、雷公藤制劑的患者。

1.5中醫證候積分值評估中醫證候積分值的計算，均按癥狀的輕、中、重程度，分別記0、2、4、6分，主證記分加倍，主證和次證記分相加，即為該證候的積分值。

1.6療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》進行制定［15］。

1.7治療

1.7.1基礎治療（1）飲食營養：低蛋白飲食+口服復方α酮酸片0.63 g/5 kg體質量，2.52～5.04 g，tid。（2）控制血壓：纈沙坦80 mg qd基礎上可加用CCB類、利尿劑、β受體阻滯劑類、α受體拮抗劑類藥物。（3）調脂：阿托伐他汀鈣20 mg qd。（4）維持原有糾正貧血、糾正礦物質和骨異常方案。

1.7.2中藥治療（1）試驗組中藥治療。清補地龜湯方：生黃芪30 g，熟地黃20 g，龜板（醋龜甲）30 g，全當歸15 g，土茯苓30 g，土大黃（羊蹄）20 g，石韋30 g，代煎，每日2次，每次200 mL，在觀察期內，保持患者處方一致。（2）對照組單用西藥治療。

1.8觀察指標及療程一般情況（血壓、心率），治療前后監測血肌酐（serum creatinine，SCr）（酶法）、腎小球濾過率估算值（estimated glomerular fil?tration rate，eGFR）、24 h尿蛋白定量（24 h urine protein excretion，24 h UP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血尿酸（uric acid，UA）、血鉀（kalium，K）、血白蛋白（albumin，ALB）以及中醫證候積分值治療前后的變化。安全性指標有血、尿常規、便常規、肝功能、血脂、心電圖。療程6個月。

1.9統計學方法采用SPSS 17.0統計軟件進行，檢驗水準α為0.05。符合正態分布的連續變量使用均數±標準差表示，不符合則使用中位數和四分位數表示；分類變量使用百分數表示。計量資料使用t檢驗或非參數檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用Mann?Whitney檢驗及Kruskal?Wallish檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料40例患者均為2015年1月至2017年3月在首都醫科大學附屬北京中醫醫院、中國人民解放軍第305醫院就診的門診或住院患者。完成有效病例40例。

2.2患者一般情況基線資料比較試驗組、對照組患者治療前性別構成、年齡、血壓、SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），試驗組與對照組基線及原發病分布比較見表1、2。

2.3試驗組與對照組治療前中醫主證、次證積分及中醫證候總分比較試驗組與對照組治療前中醫主證、此證積分及中醫證候總分基線齊（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組患者基線時的一般情況比較Tab.1 Comparison of baseline conditions at baseline between the test group and the control group ±s

表1 兩組患者基線時的一般情況比較Tab.1 Comparison of baseline conditions at baseline between the test group and the control group ±s

項目性別（男/女）年齡（歲）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）Hb（g/L）ALB（g/L）SCr（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］24 h UP（g/24 h）BUN（mmol/L）UA（μmol/L）K（mmol/L）試驗組11/9 56.05±7.08 132.25±11.53 80.00±10.13 129.53±21.92 40.84±4.12 131.12±16.85 47.59±9.20 0.72±0.60 8.43±2.10 436.37±120.67 4.44±0.46對照組9/11 54.10±8.88 130.25±12.51 79.50±11.34 124.89±18.09 38.40±4.64 135.91±31.12 45.95±9.58 0.73±0.54 8.56±4.07 420.15±84.15 4.45±0.65

表3 兩組中醫證候積分基線平均秩和檢驗Tab.3 TCM baseline integral，baseline average rank and test of the test group and the control group（n=20）

2.4 試驗組與對照組治療后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB變化試驗組治療后SCr下降，差異有統計學意義（P＜0.01），對照組無明顯變化（P＞0.05），試驗組優于對照組（P＜0.05）；eGFR、24?h UP兩組治療后均無明顯變化（P＞0.05），見表4。

2.5 試驗組與對照組中醫證候積分改善評價試驗組治療后中醫證候總分均有明顯下降（P＜0.01），對照組差異無統計學意義（P＞0.05）；組間比較，試驗組優于對照組（P＜0.01）。見表5。試驗組治療前后中醫主證積分“倦怠乏力、腰膝酸軟、舌苔黃膩”差異有統計學意義（P＜0.01），“口苦”差異有統計學意義（P＜0.05），對照組均無明顯變化（P＞0.05）。見表6。

2.6 試驗組與對照組治療后臨床療效比較試驗組總有效率90%，對照組總有效率60%；試驗組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表7。

表4 兩組治療前后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比較Tab.4 SCr，eGFR，24 h UP，UA，K，Hb，ALB between the test group and control group after treatment（n=20）±s

表4 兩組治療前后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比較Tab.4 SCr，eGFR，24 h UP，UA，K，Hb，ALB between the test group and control group after treatment（n=20）±s

注：治療后與治療前對比，*P＜0.01；試驗組與對照組對比，△P＜0.05

項目SCr（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］24 h UP（g/24 h）UA（μmol/L）K（mmol/L）Hb（g/L）ALB（g/L）試驗組治療前131.12±16.85 47.59±9.20 0.72±0.60 436.37±120.67 4.44±0.46 129.53±21.92 40.84±4.12治療后114.15±18.31*△54.48±13.56 0.58±0.53 408.45±94.92 4.44±0.56 134.68±22.95 39.06±9.51對照組治療前135.91±31.12 46.22±13.81 0.73±0.54 420.15±84.15 4.45±0.65 124.89±18.09 38.40±4.64治療后139.93±50.74 44.21±7.59 0.88±0.81 430.22±70.14 4.56±0.52 119.50±17.37 39.06±2.80

表5 兩組中醫證候總積分比較Tab.5 Comparison of total scores of TCM syndromes between the test group and control group ±s

表5 兩組中醫證候總積分比較Tab.5 Comparison of total scores of TCM syndromes between the test group and control group ±s

注：治療后與治療前對比，*P＜0.01；試驗組與對照組對比，△P＜0.01

組別試驗組對照組治療前32.80±6.82 32.10±8.79治療后17.40±5.84*△31.90±8.14

3 討論

近年來，中西醫結合延緩CKD進展、降低ESRD 風險的優勢逐漸顯露［5?7］。然而，現有的臨床實踐指南缺乏有力證據，中西醫結合治療氣虛濕熱型CKD 3期患者的隨機對照研究較少。已有研究顯示［17］，中藥組方聯合替米沙坦能夠改善脾虛濕熱證CKD 3期患者的臨床癥狀及腎功能。我們前期回顧性隊列研究顯示，清補地龜湯聯合纈沙坦治療氣虛濕熱型CKD 3期患者24個月，eGFR上升、24 h UP減少差異具有統計學意義［9］。本試驗采用隨機對照研究進一步評價該方的臨床療效。

表6 兩組治療前后中醫證候積分平均秩和比較Tab.6 TCM syndrome integral，average rank and comparison before and after treatment between the test group and control group

表7 兩組治療后臨床療效比較Tab.7 Comparison of clinical efficacy between the test group and control group after treatment（n=20）例

本研究試驗組予清補地龜湯治療后SCr顯著下降，中醫證候積分明顯降低；提示清補地龜湯能夠保護氣虛濕熱型CKD 3期患者的腎功能，改善臨床癥狀；治療前后血K差異無統計學意義，提示該方不增加高鉀血癥風險；這與課題組前期回顧性隊列研究結果相似。雖然試驗組治療6個月eGFR、24 h UP差異無統計學意義，但eGFR呈上升趨勢，24 h UP呈下降趨勢；研究結果可能與療程短有關，需要進一步延長觀察期驗證療效。

對照組患者治療前后蛋白尿、SCr、eGFR均無明顯變化、中醫證候積分無明顯改善，提示少至中等量蛋白尿的CKD 3期患者經過以纈沙坦為主的慢性腎臟病一體化治療6個月，腎臟病無明顯惡化趨勢。已有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的腎臟保護方面的文獻報道：非糖尿病CKD患者經纈沙坦160 mg qd治療12周，蛋白尿明顯升高［18］；而其他研究應用纈沙坦治療相似研究對象經24周，SCr無明顯變化［19］；也有試驗顯示IgA腎病患者經纈沙坦80～160 mg qd治療104周顯著降低蛋白尿并改善GFR降低率［20］。研究結果差異較大可能與研究對象、觀察期、樣本量等不同有關。

張炳厚教授［8］認為脾腎氣虛、濕熱內蘊證是“慢性腎衰病”的治療難點，此時虛實并重，治宜攻補兼施；“順其性即為補”，脾喜燥而腎喜潤，故補之以甘涼溫潤；馭濕熱之邪，通陽利水佐以苦寒。君以生黃芪益氣升陽利水，助中洲轉輸。臣以大熟地、敗龜板溫腎堅陰而潛降，得陰氣最厚，二者相須不可離。全當歸補血活血，為血中之氣藥。病濕溫者，“潤之則病深不解”，熟地佐辛溫之當歸，使補中有行；“徒清熱則濕不退，徒祛濕則熱愈熾”，更益土茯苓淡滲、解毒、化濕，土大黃清熱、解毒、涼血，石韋清熱、通淋、利水，而無留邪之弊。芪歸相使，旺氣生血，健運中焦，啟運樞機，鼓舞陽氣，寓當歸補血湯之意。全方動靜結合，升降并用，不膩不滯，諸藥合用使濕熱除，氣化復，邪祛正安；衛陽固，腠理密，虛邪難入。

清補地龜湯延緩腎臟病進展的潛在機制：黃芪提取物包括黃芪甲苷（astragaloside IV，AS?IV）、毛蕊異黃酮、槲皮素等；AS?IV能夠減輕足細胞凋亡［21］、抑制腎小球系膜增殖［22］、改善腎臟固有細胞炎癥狀態［23］、減少腎小管上皮間充質轉分化［24］、抗腎間質纖維化［25］。毛蕊異黃酮能夠減輕足細胞損傷［26］、改善血管內皮細胞損傷［27］。槲皮素能夠抑制腎臟局部炎性反應［28］。地黃活性成分梓醇能夠抑制細胞外基質積累、改善足細胞損傷［29］。當歸有效成分阿魏酸通過抗炎、上調抗氧化防御保護腎功能［30］。土茯苓水提取物通過緩解高尿酸血癥所致的活性氧產生，減輕內皮功能障礙所致腎損傷［31］。本方配伍的活性成分可能通過以上途徑實現多環節、多靶點保護腎功能的作用。

清補地龜湯對于中醫證候的影響：試驗組脾腎氣虛主證——倦怠乏力、腰膝酸軟以及濕熱內蘊主證——口苦、舌苔黃膩均顯著好轉，提示試驗組患者生存質量改善可能與健脾補腎、清熱利濕配伍有關。已有研究顯示，AS?IV、槲皮素、梓醇具有抗炎［32］、抗氧化［33］、抗疲勞［34］，改善CKD患者貧血及營養不良等的作用［35］，從而緩解試驗組患者主證。試驗組次證脘腹脹滿、大便不實無明顯減輕，考慮與方中扶正配伍之熟地黃，其質柔潤降，久服腹滿滑腸；祛邪配伍之土大黃，其味苦性寒，功擅通便解毒，活血配伍之當歸，辛散溫通，養血潤腸有關。

本試驗首次采用隨機對照研究評價清補地龜湯治療CKD 3期的臨床療效。結果顯示試驗組有效率明顯高于對照組，提示該方能夠保護氣虛濕熱型CKD 3期患者腎功能、提高生存質量，具有一定優勢。本試驗的局限性：與國內外其他臨床研究相似，原發病種不單一，觀察期短、樣本量少，臨床指標采集少；下一步將采取前瞻性、多中心、雙盲、隨機、對照研究，篩選某一常見病種，增加樣本量，延長觀察期，增加觀察指標，隨訪頻率，對比腎功能正常的健康人群，提出更有力的證據；設計基礎研究探索該方腎臟保護機制。