基于體素形態學腦灰質體積改變及靜息態比率低頻振幅分析首發精神分裂癥青年患者

鄒文錦，李日鵬，黃建偉，黃癸卯，陳俊浩，黃 雄*

(1.廣州市惠愛醫院 廣州醫科大學附屬腦科醫院放射科，2.精神科，廣東 廣州 510370)

精神分裂癥(schizophrenia, SZ)是臨床常見精神疾病，以復雜精神癥狀和進行性加重的認知功能、行為、情感障礙為特征；SZ發病率約為1%，超過60% SZ患者晚期社會能力部分甚至完全缺失，社會危害性較高[1]。SZ的病理機制至今仍未明確。MRI是探討SZ神經病理機制的重要手段。目前研究[2]顯示SZ患者額葉背外側皮層、扣帶回中后部、顳頂葉皮層等從屬于不同腦網絡系統的灰質結構和功能存在改變，但由于部分SZ患者已接受精神科藥物和/或電休克療法等治療，難以確定上述改變的由來。青年期是SZ發病的高峰年齡段，且青年腦結構及功能相對穩定，故對青年期SZ患者的研究結果可能更具參考性。本研究采用基于體素形態學(voxel-based morphometry, VBM)DARTEL算法及靜息態比率低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)法觀察未經藥物治療的首發SZ青年患者腦灰質體積及神經元功能改變，旨在為SZ病理生理研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月—2015年12月于我院就診的38例SZ青年患者(SZ組)，男女各19例，年齡21～35歲，平均(28.9±5.4)歲。納入標準：①漢族；②右利手；③年齡18～40歲；④符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版(DSM-IV)中SZ診斷標準[3]；⑤首次發病；⑥病程<1年；⑦未經過任何精神科藥物或儀器治療。排除標準：①同時患有符合DSM-IV軸Ⅰ或軸Ⅱ標準的其他精神障礙；②有腦外傷致意識喪失史；③有神經系統疾病或可能引起神經系統病變的軀體疾病；④懷孕或哺乳期女性；⑤有MR檢查禁忌證或不能配合掃描者；⑥MR檢查過程中因頭動過大等原因影響圖像質量。

收集同期40名健康志愿者為對照組，男女各20名，年齡20～35歲，平均(28.2±5.6)歲。納入標準：①年齡、性別、受教育年限、民族與SZ組匹配，右利手；②無精神障礙；③兩系三代內無精神疾病家族史。排除標準同SZ組。本研究經我院倫理委員會批準，并獲得受試者或其法定監護人書面知情同意。

1.2儀器與方法

1.2.1臨床評估 由1名精神科醫師采用DSM-IV-TR軸I障礙臨床定式檢查(SCID-I/P)[3]對SZ患者進行訪談，上級精神科醫師復核診斷無疑義后納入。以陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)評定SZ患者精神癥狀。以一般健康問卷初篩對照組精神健康狀態，并經精神科醫師以SCID-I正常對照版確認。

1.2.2MR檢查 在臨床評估當天進行。采用Philips Achieva 3.0T X-series MR成像儀，8通道相控陣頭部線圈。先行常規T1WI及T2WI以排除腦器質性病變。全腦三維結構像掃描采用三維快速梯度回波序列(turbo field echo, TFE)T1WI，TR 8.2 ms，TE 3.7 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩陣 256×256，層數188層，層厚1 mm，無層間隔，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，激勵次數1。靜息態掃描時囑受試者安靜仰臥，閉目，平穩呼吸，盡量不進行思維活動，佩戴耳塞及去磁隔音耳機，以海綿墊固定頭部。靜息態掃描采用FFE-EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 220 mm×220 mm，矩陣64×64，層數33層，層厚4 mm，層間距0.6 mm，激勵次數1，掃描240個時相。

1.3數據預處理 基于Matlab 2012b平臺，以DPARSF軟件將DICOM格式的全腦結構像及靜息態圖像轉換成NIFIT格式。采用“New segment”的標準模板，將所有受試者的T1WI全腦結構像分割成灰質、白質及腦脊液圖像，以DARTEL工具包對灰質、白質及腦脊液數據分別進行6次重復配準和平均，獲得最佳灰質模板，將所有初始分割圖像通過非線性變換配準到最佳模板，得到對應的變形場，再基于變形場將圖像配準到標準空間，最后對圖像進行高斯核函數平滑處理(半高全寬=8 mm)。

靜息態數據預處理包括去除前10個時間點的數據；時間層校正；頭動校正(去除平移>2 mm及旋轉>2°的數據)；根據蒙特利爾神經科學研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)模板進行空間標準化；采用4 mm×4 mm×4 mm的高斯函數進行平滑化；去線性漂移；將每個體素的fALFF值除以全腦平均值，用以組間fALFF對比統計。采用SPM 8軟件比較影像學數據，進行雙樣本t檢驗，VBM及fALFF結果均以P<0.001，體素集合>100個體素(未校正)為差異有統計學意義，結果以RESTviewer軟件呈現。

表2 SZ組與對照組間腦灰質體積、fALFF有差異的腦區

圖1 首次發病且未經治療的青年SZ患者腦灰質體積減小的腦區 與正常組比較，SZ組左側額上回(A～C)、右側扣帶回中部(D～F)灰質體積減小

1.4統計學分析 采用SPSS 18.0統計分析軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗比較2組數據，并進行Pearson相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

SZ組患者首次發病年齡為(27.5±5.1)歲，PANSS評分為(40.40±9.64)分，陽性癥狀評分(25.22±5.57)分，陰性癥狀評分(21.64±6.12)分。2組間受教育年限、性別、年齡差異均無統計學意義(P均>0.05，表1)。

2.1腦灰質體積及靜息態fALFF值比較 與對照組比較，SZ組左側額上回(圖1A～1C)、右側扣帶回中部(圖1D～1F)灰質體積減小(P<0.001，體素集合>100個，未校正，表2)，無腦灰質體積增加腦區；右側額上回、右側額中回fALFF值降低，雙側前扣帶回fALFF值增高(P<0.001，體素集合>100個，未校正，表2、圖2)。

2.2相關性分析 PANSS陽性評分與發病年齡呈正相關(r=0.34，P=0.03)，腦灰質體積及fALFF值與年齡、受教育年限、PANSS一般病理分、陽性分、陰性分均無明顯相關(P均>0.05)。

3 討論

VBM-DARTEL法是優化的VBM分析方法，經過6次重復平均，用最佳模板進行配準，對灰質體積變化的腦區定位更為精確。人腦神經元自發性神經活動(spontaneous neural activity, SNA)在0.01～0.08 Hz的低頻段最為活躍，且在具有協同功能的腦區有高度同步性。靜息態低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)算法可量化神經元在無外界刺激的環境下在低頻段的BOLD信號強度，反映神經元SNA情況[4]。fALFF是用ALFF值除以全腦全頻段振幅值的均值，可抑制高頻ALFF，而顯示低頻段ALFF值更佳，可更好地反映低頻段神經元生理活性強度。本研究結合VBM-DARTEL及靜息態fALFF 2種方法，發現首次發病且未經治療的SZ青年患者的左側額上回、右側扣帶回中部灰質體積明顯減小，而右側額上回和額中回fALFF降低，雙側前扣帶回fALFF增高。

表1 SZ組與對照組一般資料

Egashira等[5]發現早年(40歲以前)發病的SZ患者左側額上回、額中回、眶額回、右側扣帶回中后部、島葉灰質體積明顯縮小；Kim等[6]則發現SZ患者雙側額上回、額中回、顳上回、右側前后扣帶回體積明顯縮小。以上結果比本研究所發現灰質體積縮小的腦區廣泛，原因可能在于上述研究納入的SZ患者病程較長，而本組患者的病程均小于1年，且未受精神科藥物的影響。鄒寄林等[7]觀察不同階段的SZ患者腦灰質體積，發現首發患者以額葉、扣帶回體積縮小為主，島葉、顳葉等其他區域的灰質體積改變在復發患者中更常見，即病程較長或多次發作的SZ患者腦灰質改變的腦區較首發或病程較短患者更為廣泛，提示左側額上回、右扣帶回灰質體積縮小可能是SZ早期的表現。

本組SZ患者右側額上回、額中回fALFF降低，雙側前扣帶回fALFF強度增高，提示局部神經元生理活性強度有改變。Guo等[8]對比49例首發且未經治療的SZ患者和50名正常對照者，發現SZ患者雙側額中回靜息態局部一致性降低，隨后在同組受試者中發現雙側前額葉與感覺運動區之間的功能連接降低，而雙側前扣帶回與感覺運動區之間的功能連接增高[9]。盡管Guo等[8-9]與本研究所用的靜息態腦功能指標有所不同，但同樣表明首發且未經治療的SZ患者雙側額葉的神經元生理活性強度降低，而雙側前扣帶增高。雙側額上回、額中回皮層屬于額葉背外側皮層，在情緒處理、工作記憶、認知和行為、注意力等多種精神活動的控制環路中均處于最高級支配地位，其神經元活動強度降低提示在SZ早期已出現高級皮層功能抑制，這可能是SZ早期出現各種復雜精神癥狀、認知及行為異常以及情緒處理障礙的機制[10]。本研究發現僅右側額上回和額中回神經元活性改變，而Zheng等[11]在首發且未經治療的SZ患者中發現右側額上回、額中回與全腦功能連接強度降低，但左側額葉并無明顯功能改變，認為可能與首發SZ患者腦功能存在偏側化特點有關，均提示左側額葉的神經元活性改變不如右側明顯。本組受試者均為右利手，左側大腦半球為優勢半球，可能提示在SZ早期優勢半球具有更高的抗病能力或對早期病理刺激不如對側半球敏感，尚需進一步研究。雙側前扣帶回屬于邊緣系統的一部分，也是獎賞環路的重要組成部分，對額葉皮層對下級神經元活動的支配起負反饋調節作用。SZ患者雙側前扣帶回神經元活性增高，可能是對額葉皮層活動強度降低的代償機制。研究[12]發現在SZ發病早期前扣帶回活性增高，但隨著病程增加，其活性逐漸減弱甚至表現為活性降低，提示前扣帶回活性逐漸趨向于失代償狀態，可能是預示晚期SZ功能網絡崩潰的信號之一。

圖2 fALFF改變腦區 與對照組比較，SZ組右側額上回、額中回fALFF降低(藍色)，雙側前扣帶回fALFF增高(紅黃色)

本研究發現腦灰質結構和功能異常的腦區并不完全一致。盡管青年期是腦灰質結構比較穩定的年齡段，但大腦神經元結構在微觀及代謝方面仍處于動態水平，而且存在一定個體差異，可能導致神經元活動和結構定位不完全一致。同時，除神經元外，膠質細胞、血管等結構也是腦灰質體積的組成部分，而VBM分析并不能分離這些神經元外的結構。因此，腦灰質體積與神經元數量和活性并不存在必然的相關性[2]。另外，研究[13]發現腦功能改變常先于腦結構改變，腦功能改變的區域常較結構改變的區域更廣泛，本研究結果也支持這一觀點。

本研究雖未發現腦結構和功能改變與精神癥狀有關，但本組發病年齡與陽性精神癥狀評分呈正相關。一項縱向研究[14]顯示，SZ發病年齡越小，嚴重程度越高，主要是因為兒童期、青春期及中老年等不同年齡段腦結構分別處于發育、成熟或衰退等不同生理情況，會直接影響SZ的進展。本研究受試者均處于青年期，可能提示青年期首發的SZ患者的發病年齡與陽性精神癥狀嚴重程度有關。

綜上所述，首次發病的SZ青年患者主要表現為額葉和扣帶回的結構和功能異常，腦功能改變較結構改變累及的腦區更廣泛，可能提示其功能改變先于結構改變。