缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后顱內出血轉化的影響因素分析

石紅婷，刁芳明，董亞賢，鐘高賢，堯慧燕，陳霄蓮

(廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科，廣東 廣州 511447)

急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，根據國家衛生部進行的全國死亡原因調查顯示，卒中為發病率、死亡率和致殘率最高的疾病[1-2]。阿替普酶作為一種重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA)，是目前世界上唯一被批準并推薦用于治療急性缺血性卒中的一線藥物，并且國外研究均證實了阿替普酶在癥狀出現4.5 h內用于靜脈溶栓能大限度重建缺血區循環，及時疏通血管，恢復血液灌注，縮小梗死面積，改善神經功能缺損[3-4]。但是，靜脈溶栓增加了顱內出血(intracranial haemorrhage，ICH)轉化的風險，甚至加劇神經功能缺損程度，嚴重影響患者預后。本研究旨在觀察急性腦卒中患者中的危險因素與靜脈溶栓后顱內出血轉化的相關性。

1 資料與方法

1.1研究設計：采用橫斷面研究調查急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的患者，采用回顧性病例系列研究，觀察其危險因素與靜脈溶栓后顱內出血轉化間的關系。

1.2研究對象：選擇2012年7月～2017年3月入住我院神經內科的急性缺血性腦卒中患者，診斷符合中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的標準[4]，經CT或MRI確診。入選標準：①患者及家屬知情同意靜脈溶栓者；②發病時間≤4.5 h；③有可評估的神經功能損害癥狀，且未在短時間內改善；④無嚴重的心肝腎功能損害或合并出血、腫瘤或免疫系統、呼吸系統等疾病；⑤近期無行較大手術或嚴重外傷者；⑥愿參與該研究，且按要求至少獲得3個月的隨訪者；⑦年齡>18歲。符合上述標準患者共125例，女53例，男72例，年齡45～85歲，平均(69.91±9.43)歲。本研究經過我院倫理委員會批準，所有患者或其家人均簽署知情同意書。

1.3研究方法

1.3.1危險因素評估：入院后仔細詢問患者的一般情況，既往病史：如冠心病、高血壓、糖尿病、支架植入術、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性腦卒中史等；個人史：如吸煙、飲酒等；服藥史：如是否服用抗血小板聚集藥及降脂藥等藥物；家族史：如家族中是否存在缺血性腦卒中病史；入院后即查頭顱CT或MRI，記錄發病至溶栓時間，測基線患者的美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、血糖濃度等；次日行空腹血檢查血常規、凝血常規、生化常規、血脂組合、糖化血紅蛋白等。

1.3.2安全性及有效性結局評價：主要安全性及有效性結局評價指標為卒中后24～36 h顱內出血轉化及90d患者的情況。①顱內出血轉化：參照歐洲卒中協作研究Ⅱ(The European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ)標準[5]，卒中后24～36 h復查頭CT或MRI影像評估出血轉化。②90 d患者的情況：采用溶栓90d后改良Rankin 量表(mRS)對患者進行綜合生活能力評估。0分：完全沒有癥狀；1分：盡管有癥狀，但未見明顯殘障；2分：輕度殘障；3分：中度殘障；4分：重度殘障；5分：嚴重殘障； 6分：死亡。將mRS<2分視為預后良好，mRS≥2分視為預后不良[6]。

2 結果

2.1ICH的單因素分析：ICH組年齡、基線血糖濃度、基線NIHSS評分、發病至溶栓時間、血小板計數、心房顫動、既往有卒中/TIA史、既往高血壓史高于NICH組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。125例缺血性腦卒中患者中有ICH 23例(18.40%)，NICH者102例(81.60%)。

2.2ICH的多因素分析：ICH作為應變量，單因素分析中差異有統計學意義的為自變量做多元Logistic回歸分析，結果顯示：年齡、基線血糖濃度、基線NIHSS評分、發病至溶栓時間、心房顫動為發生ICH的獨立危險因素，其中基線血糖濃度與基線NIHSS評分關系最密切，基線血糖濃度高者發生ICH的風險增加4.53倍，見表2。

2.3兩組患者在靜脈溶栓后90 d療效比較：兩組在90 d良好預后方面比較，差異有顯著統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1兩組患者一般資料及治療后90 d療效比較

指標ICH組(23例)NICH組(102例)P值年齡(x±s,歲)70.03±9.5661.85±8.970.000男性[例(%)]15(65.22)57(55.88)0.413吸煙[例(%)]7(30.43)32(31.37)0.930飲酒[例(%)]10(43.48)25(24.51)0.067總膽固醇(x±s,mmol/L)4.51±1.424.76±1.390.439三酰甘油(x±s,mmol/L)1.26±0.381.47±0.780.212HDL(x±s,mmol/L)1.55±0.481.47±0.610.557LDL(x±s,mmol/L)2.67±0.892.72±0.790.789載脂蛋白A11.49±0.611.58±1.160.719載脂蛋白B11.25±0.491.09±0.480.153基線血糖濃度(x±s,mmol/L)10.85±1.727.03±2.120.000糖化血紅蛋白(x±s,%)6.19±1.185.75±1.320.144發病至溶栓時間(x±s,min)195.82±42.38149.08±47.150.000尿酸(x±s,μmol/L)391.53±136.49387.58±98.950.873血小板計數(x±s,×109/L)173.18±48.04195.14±51.880.037D-二聚體(x±s,mg/L)1.06±0.561.10±0.980.851纖維蛋白原(x±s,g/L)3.50±1.023.17±0.970.147INR1.05±0.310.98±0.230.220既往史[例(%)] 高血壓16(69.57)42(41.18)0.014 既往卒中/TIA 9(39.13)16(15.69)0.011 心房纖顫 8(34.78)11(10.78)0.004既往服藥史[例(%)] 抗血小板藥物2(8.69)7(6.86)0.759 他汀類藥物3(13.04)6(5.88)0.230基線NIHSS評分(x±s,分)3個月mRS評分12.58±4.627.96±4.12<2分[例(%)]10(43.48)85(83.33)0.000≥2分[例(%)]13(56.52)17(16.67)0.000

注：HDL=高密度脂蛋白(high density lipoproteins,HDL)；LDL=低密度脂蛋白(low density lipoproteins,LDL)；INR=國際標準化比率(International Normalized Ratio，INR)；TIA=短暫性腦缺血發作(Transient Ischemic Attack，TIA)；NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)；計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗

表2影響顱內出血轉化的多因素Logistic回歸分析

自變量回歸系數B標準誤P值OR值95% CI年齡1.430.450.012.501.93～9.46既往高血壓史0.860.190.181.201.07～5.98既往有卒中/TIA史0.540.150.091.010.93～5.44基線NIHSS評分2.370.520.003.621.81～11.25基線血糖濃度2.950.870.004.532.06～15.69血小板計數0.670.280.111.341.33～6.71發病至溶栓時間1.560.470.012.671.94～10.88心房顫動0.980.310.031.351.56～1.01

3 討論

靜脈溶栓后顱內出血是急性缺血性卒中患者最嚴重并發癥，被認為是導致神經功能惡化的最主要原因之一[7]。溶栓后ICH可能與再灌注損傷腦血管完整性相關。目前相關研究報道，靜脈溶栓后顱內出血的發生率有很大差異[8-9]，為10%～20%不等，而非溶栓患者中發生率僅為5%。盡管發生率不盡相同，但ICH嚴重影響患者預后，增加患者的死亡及傷殘率。本研究結果顯示，缺血性腦卒中患者的ICH發生率為18.40%，于國內外研究一致。

影響溶栓后ICH的發生機制為多種因素參與，可能涉及臨床、實驗室及影像學等方面。常見的危險因素有高齡、基線高血糖水平、溶栓時間、基線NIHSS評分、CT影像上早期缺血性改變等[10-12]。有研究認為年齡越大，缺血性卒中患者靜脈溶栓后發生出血轉化的概率越大[13-14]，高齡是ICH的一個獨立危險因素。同樣，本研究發現年齡與ICH存在一定的關系，發現是影響ICH的獨立危險因素，高齡者出現ICH的風險增加2.50倍。考慮主要為，隨著年齡增長，高齡患者身體各方面素質顯著下降，全身性疾病發生率增高，血管彈性下降且變得僵硬，從而溶栓后易出血。同時本研究也發現基線NIHSS評分、發病至溶栓時間、心房顫動影響溶栓后顱內出血轉化，其幾率分別增加3.62、2.67、1.35倍，其原因還不完全清楚，筆者推測：①NHISS 評分反映的是卒中嚴重程度，較高水平NIHSS評分某種程度上提示了腦梗死面積越大或者梗死部位較重要，也強烈預示易發生ICH；②溶栓治療的理論是挽救缺血半暗帶中的腦組織出現不可逆損害之前及時再通閉塞的血管，而超過一定的時間窗，溶栓再通后的血管，在自由基受損、能量代謝障礙、細胞內鈣超載及興奮性氨基酸類神經遞質的毒性作用下，易再灌注損傷，反而加重腦細胞的損傷，出現出血等不良反應；③心房顫動引起栓子體積大，血管堵塞程度高，腦梗死面積大，且重建側支循環的能力較差等原因使得恢復血流灌注時易導致出血。因此，在腦卒中靜脈溶栓預防ICH中，對于高齡、基線NIHSS評分高、溶栓時間長及心房顫動者，需更加謹慎，并提前采取防治對策，將有助于減輕腦卒中靜脈溶栓后ICH帶來的不良后果。

基線高血糖的缺血性卒中患者靜脈溶栓后ICH的發生率及死亡率都明顯升高。既往Poppe AY等經研究認為基線血糖>8.0 mmol/L的患者腦出血的發生率及死亡率均升高，而預后良好(mRS<2)的比例則大大下降[15]。同時近數年國內外研究也發現與非基線高血糖人群比較，基線高血糖人群明顯增加溶栓后ICH的風險[16-18]。多項研究提示其原因為血糖增高會損傷細胞代謝，降低血管反應性，從而增加血腦屏障的通透性，削弱其保護作用，且很多高血糖患者血管多有不同程度受損，對于各種調節能力和耐受性較差[19-20]，因此增加自發性顱內出血的可能性。本試驗也發現基線高血糖在ICH組與非ICH組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。提示可能在缺血性腦卒中患者中基線高血糖可作為增加溶栓后ICH的啟動因素，且本研究在多因素分析中發現基線高血糖為溶栓后ICH的獨立危險因素，從而預示基線高血糖能夠作為判斷缺血性腦卒中溶栓后ICH的重要指標，腦卒中患者的基線高血糖與溶栓后ICH具有明顯的相關性。

本研究還觀察到，兩組在3個月良好預后方面比較，差異有顯著統計學意義(P<0.05)。根據上述結果筆者建議靜脈溶栓的缺血性腦卒中患者需密切關注患者的年齡、基線NIHSS評分、溶栓時間、心房顫動及基線血糖水平。但本研究也存在著一定的局限性，病例數不夠大，為單中心的回顧性研究，缺乏對患者長期預后的隨訪，還有待于今后進一步擴大樣本量和多中心研究結果來證實。