易被忽視的中老年癡呆合并癲癇亟需關注

潘鋒

阿爾茨海默氏病（AD）又被稱為老年癡呆癥。AD導致患者記憶力減退，嚴重影響患者認知功能。6月30日，“中國卒中學會第四屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2018”在北京舉辦“卒中院內管理指南與實踐：卒中與癲癇”專場學術論壇，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心癲癇科主任王群教授，在論壇上介紹了AD合并癲癇的最新研究進展。王群教授強調，AD合并癲癇發病率約為8%，臨床多表現為非驚厥性發作，AD患者中約40%合并亞臨床癲癇樣放電，但這類人群常常會被忽視，需要采用一些敏感的方法給予明確診斷。

AD仍無有效治療方法

王群教授介紹，AD發病有兩個高峰，其中一個高峰是在50～60歲年齡段，臨床上如果發現一個大齡癲癇患者最常見的是兩個病，一個是卒中后癲癇，另一個是AD合并癲癇，由于AD合并癲癇發病較為隱匿，表現不典型，因此臨床上很容易被忽視和漏診。

隨著社會老齡化進程的加快，人均壽命的增加，老年癡呆癥、帕金森病等神經退變性疾病危害日益嚴重，AD發病率呈現快速上升趨勢。AD給患者和社會帶來了沉重的醫療成本和巨大的經濟負擔，其造成的死亡人數也在明顯增加。由于AD發病率高，患者人數龐大，100多年來國內外醫藥學界投入了極大的人力、物力、財力進行AD治療研究，但最終結果令人失望。

數據顯示，近年來已有超過10項花費巨資開展的AD臨床藥物試驗研究終止或宣告失敗，其中包括：2012年，強生聯合輝瑞開展的單抗藥物bapineuzumab的Ⅲ期臨床研究宣告失敗；2014年，瑞士羅氏制藥的單抗藥物gantenerumab大型Ⅲ期臨床研究也以失敗告終。該研究旨在發現有助清除AD患者大腦中β淀粉樣蛋白斑塊的藥物。2016年年底，禮來備受矚目的AD新藥solanezumabⅢ期臨床試驗失敗，使β淀粉樣蛋白導致AD這一主流理論再次受到沖擊。2017年2月，默沙東宣布停止開發BACE抑制劑藥物verubecestat。2018年5月，強生宣布由于觀察到嚴重的肝酶升高，藥物本身獲益—風險不理想，決定終止BACE抑制劑atabecestat的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。2018年6月，禮來和阿斯利康宣布終止口服BACE抑制劑lanabecestat治療AD的全球Ⅲ期項目，包括lanabecestat治療早期AD的Ⅲ期研究AMARANTH，治療輕度AD的Ⅲ期研究DAYBREAK-ALZ和AMARANTH擴展研究。

王群教授說，AD至今仍無有效治療藥物，也沒有能夠有效預防、中止或逆轉AD的方法，目前主要是輔助性治療。

AD合并癲癇較為常見

王群教授介紹，AD合并癲癇通常表現為非驚厥性發作，如強直性痙攣，雙側肢體顫抖，單側肢體顫抖，癲癇性肌痙攣，肌緊張或肌張力缺失，意識障礙，慌張，遺忘，言語或行為不能，神志恍惚，精神或感官現象，舊事如新，似曾相識癥等。這是由于AD相關癲癇的病灶位置主要在大腦海馬區，而海馬引起的癲癇臨床上多表現為復雜性癲癇發作，很少引起明顯的肢體運動癥狀發作，僅表現為老人發愣、發呆等，因此容易被臨床忽視。AD合并癲癇由于存在異常放電和異常網絡活動，可出現癲癇樣棘波，較輕的腦電波同步性過強或其他節律異常。

王群教授介紹，2006年發表的一項研究提示，AD合并癲癇發作的主要危險因素包括：一是年輕的AD患者，患病年齡越年輕，AD起病越早，越容易合并癲癇。AD發病有遺傳性、家族性和散發性，國外一項有關人類家族性AD癲癇樣放電研究發現，該類人群腦電波同步性過強，癲癇樣放電比例更高，多數達到50%～80%。有家族史的AD患者大部分起病較早，這是AD合并癲癇樣放電或癲癇發作的一個重要危險因素。二是通過種族分析發現，非洲裔美國人發生AD合并癲癇的比例較高；三是腦電圖顯示有明顯放電的患者，腦電圖明顯放電預示患者更容易復發。

美國麻省總醫院2017年發表了一項重要研究報告，研究人員在記錄AD患者腦電圖時，不僅放置了頭皮電極而且還放置了蝶骨電極，同時記錄白天和夜間AD患者的腦電圖變化。研究顯示，在AD患者蝶骨電極發現了顳葉內側有大量亞臨床癲癇樣發作或放電，頻率遠遠高于頭皮腦電圖，并且夜間放電次數明顯多于白天。這一研究提示，以往AD合并癲癇患者易被忽視或沒有被腦電圖發現，一是患者只是做了普通頭皮腦電圖，沒有采集蝶骨電極腦電圖；二是腦電圖記錄時間不夠長，普通腦電圖一般都是在白天做且每次只記錄30～60 min，因此造成很多亞臨床癲癇樣發作或夜間放電沒有被發現。此外，另有研究比較了不同時間段腦電圖記錄情況，結果發現，0點到8點這一時間段AD患者癲癇樣放電最多，而白天相對較少。AD合并亞臨床癲癇樣放電或發作加速了患者認知程度下降，患者會更快速進入臨床衰退狀態，MMSE評分也顯著下降。

王群教授介紹，AD患者亞臨床癲癇樣放電部位主要分布在顳葉、額葉或頂葉，以顳葉為主，這與AD病理改變有關。AD認知記憶力下降是由于大腦海馬病變所致，海馬位于顳葉內側，因此癲癇樣放電多為顳葉放電，而頭皮腦電圖很難記錄到顳葉放電。UCSF開展了一項AD合并癲癇的相關研究，研究發現，60歲以上散發AD患者中，約40%出現亞臨床癲癇樣放電，AD伴有如此高比例的癲癇樣放電值得臨床關注。

另一項對54例癲癇、輕度認知障礙（aMCI）和AD的回顧性觀察研究發現，伴有明顯或亞臨床癲癇樣發作的aMCI或AD患者，與無癲癇發作的aMCI或AD患者相比，認知障礙出現更早，AD患者如果伴癲癇樣放電，其認知障礙下降程度更快，研究者認為AD認知障礙病情加重有可能與癲癇樣放電有關。該研究還發現，47%的aMCI或AD相關癲癇為復雜性部分性發作，55%為非驚厥靜態發作，無明顯大動作，因此也常常不會被引起注意。

王群教授介紹，臨床上AD合并癲癇樣放電并不少見，國外一項持續多年的前瞻性研究發現，中老年AD合并癲癇發病率約為8%，而卒中后癲癇也只有11%，因此AD合并癲癇發病率是較高的。AD患者癲癇樣放電大多出現在夜間特別是后半夜，也與臨床上觀察到的一些老年AD患者，往往有時在后半夜出現精神癥狀的情況相一致。王群教授強調，早期發現AD合并癲癇需要使用一些敏感的監測方法，如置放蝶骨電極腦電圖，記錄顳葉是否有癲癇樣發作或放電，串行或擴展的EEG相比常規EEG更敏感，更容易發現癲癇樣放電；此外，要做長程腦電圖，記錄夜間睡眠狀態腦電圖，夜間EEG監測可能對記錄AD患者癲癇樣發作或放電最敏感。

發病機制提示治療新線索

王群教授介紹，目前有關AD的發病機理尚不完全清楚，主要有以下三個方面假說：一是遺傳因素致病，通過研究家族性AD患者發現，這類人群存在基因突變，造成 Aβ42 積累蛋白沉積；二是β淀粉樣蛋白（Aβ）假說，認為Aβ 蛋白積累形成Aβ沉淀核心，引發神經毒性作用；三是 tau 蛋白假說，這個假說認為 tau 蛋白結構異化，tau蛋白磷酸化，導致大量 tau 蛋白在腦細胞積累，同時伴有大量膠質細胞增生，產生細胞因子，對神經元造成損傷，導致細胞結構破壞，神經信號傳導終止。Aβ和tau蛋白可能協同導致AD神經元功能和生存受損，導致大腦神經功能退化。

2016年發表在《腦科學》雜志上的一項研究提示，顳葉癲癇患者海馬磷酸化tau蛋白與認知功能下降有關。研究人員把手術中切除的顳葉癲癇患者的海馬組織進行磷酸化染色后發現，病變硬化的海馬中tau蛋白過度磷酸化，活性增高，并且與癲癇患者認知程度下降有關，說明臨床上單純癲癇患者海馬硬化，實際上已具備了AD的一些基本病理改變。中間神經元多為抑制性神經元，抑制性神經元作用性下降可造成興奮性增高。有研究發現，大鼠AD模型中間神經元損傷將導致腦電波同步性過強，腦節奏失調和認知缺陷，通過增強中間神經元功能可消減這些異常。

王群教授認為，AD合并癲癇主要機制與Aβ沉積和tau蛋白磷酸化，并最終引起谷氨酸興奮性增高有關，造成癲癇樣放電增多，無論AD還是顳葉癲癇患者都可發現多種膠質細胞增生，同時產生大量谷氨酸，因此Aβ和tau蛋白在AD合并癲癇中可能起到了十分重要的作用。此外，癲癇發生還與腦網絡機制異常有關，動物模型tau蛋白轉染研究發現，hTau-A152T ， hAPP/ Aβ均促發神經網絡功能障礙，Aβ和tau蛋白加速了腦網絡異常發生。

王群教授說，AD合并癲癇機制提示了一個新的治療線索，SV2A抗癲癇藥物或許可以阻斷AD合并癲癇發生。抗癲癇藥物分為兩大類：一類是鈉通道阻斷劑，如苯妥英鈉；另外一類是具有抑制興奮氨基酸作用的廣譜抗癲癇藥物，如SV2A蛋白抑制劑左乙拉西坦。左乙拉西坦是一種神經元突觸蛋白囊泡釋放抑制劑，可抑制興奮性谷氨酸信號傳導，阻斷異常興奮性網絡活動，從而達到抗癲癇作用。這類藥物對減少認知障礙和治療AD合并癲癇是有意義的。

hAPP—J20轉基因小鼠抗癲癇藥物篩選試驗研究發現，長期皮下注射左乙拉西坦可持續抑制hAPP轉基因小鼠癲癇樣活動，提示左乙拉西坦具有突觸蛋白囊泡釋放抑制作用，使興奮性谷氨酸通路降低，有可能用來治療AD合并癲癇。長期使用左乙拉西坦還可逆轉hAPP轉基因小鼠LTP缺陷，改善hAPP轉基因小鼠空間學習和記憶缺陷，減少癲癇樣放電，改善認知障礙下降程度。初期臨床試驗顯示，AD和癲癇患者似乎對左乙拉西坦耐受性更好。每天200毫克至250毫克低劑量左乙拉西坦，可能有助減少早期AD患者網絡和認知功能障礙，但最終臨床多中心研究結果仍在等待中。

此外，一項RCT多中心大型臨床研究正在進行中，入組標準是診斷為aMCI，邏輯記憶障礙，PET掃描陽性（β—淀粉樣蛋白掃描）；受試者隨機接受220 mg左乙拉西坦或安慰劑治療，治療持續時間18個月，每組415例，共計830例。主要研究終點和結局是，臨床癡呆評定量表變化，關鍵次要生物標志物是通過結構MRI檢測內嗅皮層萎縮變化，判斷神經元損傷；次要臨床結局是FAQ（功能），MMSE（認知）等。如果這一研究得到陽性結果，將給藥物治療AD合并癲癇帶來新的曙光。

癲癇發作最新國際分類

王群教授的報告結束后，浙江大學醫學院附屬第二醫院腦科中心主任、浙江省抗癲癇協會會長丁美萍教授做了題為《癲癇發作最新國際分類及解讀》的報告。

丁美萍教授介紹，新分類對癲癇的診斷分為發作類型、癲癇類型及癲癇綜合征。新分類強調了癲癇診斷每個階段均需考慮共患病和病因學，明確癲癇發作和癲癇是不一樣的概念。癲癇發作是指具備突發突止、短暫一過性、自限性等特點，腦電圖存在異常過度同步化放電的臨床發作，而癲癇是指以反復癲癇發作為特征的慢性腦部疾病狀態，癲癇發作并不一定是癲癇。

癲癇發作類型首先根據起源部位診斷，分為局灶性起源、全面性起源和起源不明的癲癇發作，然后根據獲得的臨床信息明確診斷。當awareness、運動或非運動癥狀不明的時候，仍可進行癲癇發作分類，例如awareness情況不明的局灶性發作。新分類強調了對最初癥狀的認定，即根據最初臨床癥狀，結合腦電圖進行局灶性、全面性和起源不明的分類。起源不明只是在暫時有限的臨床信息下無法歸入局灶性或者全面性，因此起源不明并不是一個癲癇的亞型歸類，而是由于對患者臨床信息認知不足而暫時“存放”，隨著臨床信息的逐步完善，可以再進行歸類。

丁美萍教授還介紹，新分類建議對局灶起源發作的進一步分類是依據awareness，而不是經典的意識水平（consciousness）。新分類中強調consciousness和awareness不同，前者可以翻譯為意識，包括知覺、反應性、記憶和對自己的認知；后者是指對自身和環境的知曉。awareness的釋義是“直接知道、感知、認識到事件的能力，實際上體現了自我感知部分的意識狀態”。目前，國內專家比較一致的意見是將awareness譯為知覺。新分類的原文表述是，“知覺保留，意味著患者在發作過程中保留自知力，并且知道周圍環境，即使此時患者保持不能運動的狀態，而非患者能否回憶自己有無過發作”。局灶起源的、知覺保留的發作相當于以往的“單純部分性發作”；局灶起源的、知覺障礙的發作相當于以往的“復雜部分性發作”；另外，癲癇發作分類是依照第一個起始癥狀，而知覺水平下降可以出現在發作過程中的任一階段。

丁美萍教授說，比較ILAE（2017）和ILAE（1981）癲癇發作分類可以發現一些新的特點：一是“部分性”改為“局灶性”。二是新標準強調最初癥狀，在對癲癇發作進行分類時，應當首先根據最初的臨床癥狀，結合腦電圖進行局灶性、全面性和起源不明的分類。三是將是否有“知覺”做為局灶性發作的一個分類標準。四是未知起源發作也可能具有可以分類的特征。五是不再使用單純部分性、復雜部分性、精神性和繼發全面性等術語。六是新的局灶性發作有：行為終止、認知性、情緒性、過度運動、局灶發展至雙側強直—陣攣發作等；失張力、陣攣、癲癇性痙攣、肌陣攣和強直性發作可以是局灶性的，也可以是全面性的。七是新的全面性發作有：伴眼瞼肌陣攣的失神發作、肌陣攣失神、肌陣攣—強直—陣攣、肌陣攣—失張力和癲癇性痙攣等。

丁美萍教授指出，新分類為癲癇臨床治療和基礎研究提供了精準指導。隨著臨床研究的深入，癲癇分類也將不斷進行動態更新。

專家簡介

王群，主任醫師、教授、博士生導師。現任首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心癲癇科主任，腦功能疾病神經調控北京市重點實驗室副主任，北京腦重大疾病研究院兼任教授，北京市海外高層次引進人才（海聚工程）和北京市特聘專家；兼任中華醫學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組委員，中國醫師協會神經內科分會癲癇專委會委員，北京抗癲癇協會神經內科專委會副主任委員等職。長期從事癲癇神經電生理、神經影像學及腦血管病神經藥理學等方面的研究，積累了豐富的經驗。目前主持國家自然科學基金面上項目2項，發表學術論文100 多篇，其中SCI 收錄32篇。