圍術期血清CEA預測TⅡ～Ⅳ期胃癌根治術后生存價值

周勇 陳建軍? 石興耀 崔榮 駱陽

癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）19-9被廣泛用作各種惡性腫瘤包括胃癌血清腫瘤標志物［1-2］。較多研究將血清CEA和CA19-9水平作為胃癌患者預后的指標，但結果不甚一致。這可能是由于患者納入標準、分析方法以及不同變量（如早期檢測或預后因素）的不一致性［2-4］。另外，隨著檢測技術進步，早期胃癌患病率增加及輔助療法的應用等標準的改變也可能引起血清CEA和CA19-9的臨床意義發(fā)生改變［5］。此外，以往大多數(shù)研究僅關注血清腫瘤標志物的術前值［3］。本文探討圍手術期血清CEA和CA19-9水平對預測T2～4期胃癌患者根治性胃切除術后復發(fā)和遠期生存的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2008年3月至2016年9月接受胃癌根治術治療的患者132例患者的臨床資料。男99例，女33例；平均年齡63.5歲。納入標準：病理證實的胃腺癌；無術前治療；組織學證實R0切除；按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的診斷標準TNM分期為T2～4期；具有完整數(shù)據(jù)。收集人口統(tǒng)計學資料、圍手術期表現(xiàn)、病理和術后病程。患者接受D2淋巴結清掃術，重建方法由外科醫(yī)師決定。根據(jù)手術病理結果及患者身體狀況進行術后輔助化療。除非患者病情禁忌，否則患者均使用S-1（口服氟嘧啶衍生物）進行輔助化療。患者接受術后隨訪，包括體格檢查，實驗室檢查、腹部超聲、胃鏡及胸部X線片、增強CT掃描，1次/6個月檢查，持續(xù)5年或直至死亡。如腫瘤標志物出現(xiàn)異常，則復查1次/1個月；如胃鏡或腹部超聲、CT等檢查提示復發(fā)或轉移，根據(jù)治療情況，密切觀察CEA、CA19-9變化。隨訪患者的生存期資料均通過電話隨訪、查閱病歷的方式獲得。本項目經本院倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法 空腹釆集外周靜脈血4ml，離心分離血清，立即檢測，不能檢測者放置-20℃保存，1周內檢測。使用美國貝克曼提供的全自動免疫發(fā)光儀，化學發(fā)光免疫分析法檢測2種腫瘤標志物（美國貝克曼公司提供的配套試劑）。胃切除術前14d內測定術前血清CEA和CA19-9水平。CEA和CA19-9術后測量通常在手術后6～10周和輔助化療前進行。將CEA和CA19-9的截斷值設定為每個腫瘤標志物的正常值的上限，診斷標準以CEA=5.0ng/ml，CA19-9=37IU/ml。根據(jù)臨界值將患者分為兩組。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以［n（%）］表示，χ2檢驗。符合正態(tài)分布計量資料用（±s）表示，不符合正態(tài)分布則用［M（Q1～Q3）］表示。采用Kaplan-Meier估計總生存期和無病生存期。采用Cox比例風險模型計算生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料及圍手術期臨床特征 術前CEA和CA19-9的中位數(shù)分別為3.5ng/ml和17.2IU/ml。37例（28%）行全胃切除術。UICC TNM分期IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB和IIIC分別為36、25、22、15、18和16例。術后CEA和CA19-9水平的中位數(shù)分別是2.9ng/ml和11.1IU/ml。隨訪中位時間為30.3個月或直至死亡。

2.2 術前血清CEA和CA199水平的預后意義 術前 CEA＞5.0ng/ml與 術 前 CA19-9＞37IU/ml和 病 理 性淋巴結轉移顯著相關，但與其他臨床病理因素包括年齡、性別、腫瘤分化程度和腫瘤浸潤深度無關。使用Kaplan-Meier估計生存期的差異，與術前CEA≤5.0ng/ml組比較，術前CEA＞5.0ng/ml組患者總生存率顯著縮短（5年生存率分別為41%和80%，P=0.001）。 術 前 CA19-9＞37IU/ml和 ≤ 37IU/ml組 的總生存率差異無統(tǒng)計學意義（5年生存率分別為69%和78%，P=0.091）。根據(jù)血清CEA、CA19-9水平對患者進行分類，CEA和CA19-9均升高的患者與2種腫瘤標記物任何一種升高的患者間的生存率差異無統(tǒng)計學意義。術前CEA、CA19-9或這些標記物聯(lián)合使用，無病生存率差異無統(tǒng)計學意義。多變量Cox比例風險模型分析，顯示術前CEA＞5.0ng/ml作為總生存率的獨立預后因素（HR=2.43，95%CI=1.39～4.91，P＜0.001）。單因素分析顯示腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移為預后因素，而多因素分析則無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 總生存率預后因素Cox比例風險模型單因素分析

2.3 術后血清CEA和CA19水平的意義 與術前比較，CEA和CA19-9水平升高的患者數(shù)量減少（術前、后CEA＞5.0ng/ml者分別為34、15例；術前、后CA19-9＞37IU/ml者分別為38、26例），術前水平的預測性能優(yōu)于術后水平。見表2。

表2 術前及術后CEA及CA19-9水平總生存率及無病生存率風險比分析

2.4 血清CEA動態(tài)變化與生存期的關系 術前CEA＞5.0ng/ml的患者中，24例患者（70.6%）CEA水平下降至正常范圍。與CEA水平下降的患者比較，CEA水平持續(xù)升高的10例患者（29.4%）的總生存期（P=0.011）和無病生存期（P=0.016）顯著縮短。

2.5 圍手術期CEA水平與腫瘤復發(fā)模式之間的相關性 術前CEA＞5ng/ml組的總體轉移率高于CEA≤5ng/ml組（分別為40.2%和15.0%，P＜0.001）。術前CEA＞5ng/ml組肝轉移的發(fā)生率顯著高于CEA≤5ng/ml組（分別為13%和4%，P=0.012），而腹腔、淋巴結、肺及骨轉移率無顯著差異。此外，術后CEA＞5ng/ml的患者僅通過血行轉移途徑（包括肝臟和肺臟）發(fā)生初始轉移。與CEA≤5ng/ml組比較，CEA＞5ng/ml患者肝臟轉移的發(fā)病率高約10倍（32.2%和 3.1%，P＜0.001）。

3 討論

關于胃癌中的CEA水平，胃癌組織中可檢測到CEA mRNA水平，但明顯低于結腸癌，特別是在低分化表型中，且與血清CEA水平并無直接相關［5］。循環(huán)中釋放的CEA量不主要依賴于組織CEA水平，而是依賴于癌組織內的分布模式、腫瘤分化和淋巴管浸潤情況［6］。這可解釋胃癌組織與血清中CEA水平的差別。免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，由于CEA在結直腸癌細胞的基底膜上的異常分布，CEA在周圍基質中的出現(xiàn)導致血液CEA水平的升高。研究表明，產生CEA的胃癌和產生CA19-9的胃癌在形態(tài)學、組織病理學和轉移偏好方面具有不同的特征，但血清CEA和CA19-9的預后價值仍存在爭議［3，7］。

本資料結果顯示，與術前CA19-9比較，術前CEA水平具有更大的預測意義。而且，前者為T2～4期胃癌患者術后轉移和總生存率的獨立預后因素。結果表明，對于T2～4期胃癌患者，CEA比CA19-9提供的信息性更豐富。單因素分析顯示腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移為預后因素，而多因素分析則無統(tǒng)計學意義。在一些研究中，將其歸為獨立的預后因素［3，4］。研究結果不同的可能原因是：其一是在可切除的胃癌中通過實施S-1輔助化療而改變預后因素。肉眼可見的腫瘤大小是S-1輔助化療組的唯一顯著預后因素，而術前CEA水平增高、全胃切除術、血管浸潤和腫瘤浸潤深度為單獨手術組的顯著預后因素［8］。由于研究周期長，本研究中包括了標準化S-1輔助化療前、后的患者。這可能影響病理性腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移的預后影響。另外，在多變量回歸分析模型中，包括腫瘤大小、全胃切除、血管侵犯在內的各種潛在的預后因素間的復雜關系可能降低腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移的統(tǒng)計學差異。CEA和CA19-9水平同時升高對存活率并無協(xié)同不利影響。在本資料中，并未發(fā)現(xiàn)輔助化療是一個預后因素，可能的原因是在S-1輔助化療標準化之前納入 患者。

胃癌根治術后CEA或CA19-9水平正常化是胃癌的一個強有力的預后因素，提示術前血清CEA水平及CEA水平隨時間變化的過程可以幫助醫(yī)師更準確地識別高危患者，實施包括術后監(jiān)測和輔助化療在內的治療策略。盡管需要考慮到血清CEA水平可能受到吸煙和糖尿病等其他因素的影響［7，9］，但胃癌術前和術后CEA持續(xù)升高的患者可能是加強密切檢查和聯(lián)合化療的對象。

本研究最主要發(fā)現(xiàn)是圍手術期CEA水平與血行轉移之間存在著密切的關系。與以往的報道一致，術前CEA水平作為預測肝臟轉移的敏感指標［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，術后CEA水平高的患者只有經肝臟或肺部的血行轉移才會發(fā)生初始轉移。這種差異在術后CEA水平上更明顯，表明CEA水平的術后評估對于預測轉移模式是有用的，為術后監(jiān)測和治療策略提供客觀依據(jù)。隨機Ⅲ期試驗結果表明，S-1輔助化療降低腹腔復發(fā)而非血行轉移（HR分別為0.69、0.78）［11］。對于圍手術期血清CEA水平高的患者，輔助化療是可取的。而且，對那些CEA水平尤其術后水平升高的患者，術后密切監(jiān)測（包括CT、MRI及骨顯像等）早期發(fā)現(xiàn)血行轉移的可能是可行的［12-13］。

綜上所述，圍手術期CEA水平的測定可以提高T2-4期胃癌患者復發(fā)和預后的預測價值。對于根治性胃切除術后CEA水平持續(xù)升高的患者，加強血行復發(fā)監(jiān)測是可行的。