低分子肝素對兒童膿毒癥患者促炎因子/抗炎因子水平的影響及療效觀察

代苗英 潛麗俊

[摘要] 目的 探討低分子肝素治療兒童膿毒癥患者的效果及對促炎因子/抗炎因子的影響。 方法 選取2014年1月～2017年12月我院兒科或ICU住院兒童膿毒癥患者72例，隨機分為觀察組與對照組各36例；兩組患兒給予抗感染、補液、臟器支持、原發病治療及糾正水電解質酸堿紊亂等基礎治療。觀察組加用低分子肝素針6000 U皮下注射，1次/12 h，連用7 d。評估兩組患兒治療前與治療7 d后血清白介素（IL）-1、IL-6和IL-10水平的變化，并比較其臨床療效。 結果 治療7 d后，兩組患兒血清IL-1和IL-6指標較前顯著下降，IL-10指標顯著上升（P<0.01或P<0.05）；且觀察組變化幅度較對照組更顯著（P<0.05）；同時觀察組患兒臨床總有效率優于對照組（χ2=4.18，P<0.05）。 結論 低分子肝素用于兒童膿毒癥患者的療效較肯定，主要機制可能與低分子肝素除具有抗凝作用外，還具有顯著降低血清促炎因子IL-1和IL-6指標，提高抗炎因子IL-10指標，糾正血清促炎因子/抗炎因子比例紊亂，從而更能控制炎癥反應過程密切相關。

[關鍵詞] 膿毒癥；兒童；低分子肝素；促炎因子；抗炎因子

[中圖分類號] R459.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）27-0029-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin in the treatment of sepsis in children and its effect on proinflammatory/anti-inflammatory factors. Methods 72 children with sepsis hospitalized in the pediatric or ICU Department from January 2014 to December 2017 were selected and randomLy divided into observation group and control group， each had 36 cases. The two groups of children were given basic treatment such as anti-infection， fluid infusion， organ support， primary disease treatment and correction of water-electrolyte acid-base disorders. The observation group was given subcutaneous injection of 6000U of low-molecular-weight heparin， once/12 h for 7 days. The changes of serum interleukin （IL）-1， IL-6 and IL-10 levels before and after 7 days of treatment in the two groups were evaluated， and the clinical efficacy was compared. Results After 7 days of treatment， the serum levels of IL-1 and IL-6 in the two groups were significantly lower than those before， and the IL-10 level was significantly increased（P<0.01 or P<0.05）.The amplitude of change in the observation group was more significant than that in the control group（P<0.05）. At the same time， the total clinical efficacy of the observation group was better than that of the control group（χ2=4.18， P<0.05）. Conclusion Low molecular weight heparin is effective in the treatment of sepsis in children. The main mechanism may be that low molecular weight heparin， in addition to its anticoagulant effect， significantly lowers serum pro-inflammatory cytokines IL-1 and IL-6 levels， increases anti-inflammatory cytokine IL-10 levels， and corrects the proportion of serum pro-and pro-inflammatory cytokines， to control the inflammatory response better.

[Key words] Sepsis； Children； Low molecular weight heparin； Pro-inflammatory factors； Anti-inflammatory factors

膿毒癥是兒童較常見的急危癥，其病情進展快，可引起感染性休克、彌漫性血管內凝血（DIC）和全身多個臟器功能障礙，給患兒生命安全造成嚴重威脅[1，2]。膿毒癥的發病機制十分復雜，大多數學者認為膿毒癥時發生促炎因子/抗炎因子比例失調，引起炎癥反應異常，在膿毒癥發生發展過程中起重要作用，因此糾正促炎因子/抗炎因子比例失調、抑制炎癥反應異常在兒童膿毒癥治療中起重要作用[3，4]。低分子肝素是經肝素降解所得的低分子量片段，用于兒童膿毒癥的治療起抗凝作用，但其抑制炎癥反應作用報道相對較少[5-6]。本文分析了兒童膿毒癥患者予以低分子肝素治療的臨床效果及糾正促炎因子/抗炎因子比例紊亂作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取72例住院兒童膿毒癥患者，均為2014年1月～2017年12月我院兒科或ICU住院就診患兒。納入標準：①符合《兒科感染性休克（膿毒性休克）診療推薦方案》的標準[7]；②發病<24 h。排除標準[8]：惡性腫瘤、免疫功能低下及血液系統疾病患兒。采用拋硬幣法將72例兒童膿毒癥患兒分為觀察組和對照組，各36例。兩組患兒一般資料相接近。見表1。

1.2 治療方法

兩組患兒給予抗感染、補液、臟器支持、原發病治療及糾正水電解質酸堿紊亂等基礎治療。觀察組加用低分子肝素針（天津紅日藥業有限公司，規格0.6 mL/6000 U，國藥準字H20000706）6000 U皮下注射，1次/12 h，連用7 d。評估兩組患兒治療前與治療7 d后血清白介素（interleukin，IL）-1、IL-6和IL-10水平情況，并判斷效果。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清IL-1、IL-6和IL-10測定 晨8：00 AM取3～5 mL患兒靜脈血，離心分離血清，采用Elisa（試劑盒購買自深圳晶美公司）檢測。

1.3.2 療效評定標準[7] 顯效：癥狀體征、APACHE Ⅱ評分和凝血指標基本消失或恢復至正常；有效：癥狀體征、APACHE Ⅱ評分及凝血指標較前緩解或好轉；無效：未達上述標準。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒血清IL-1、IL-6和IL-10比較

治療前兩組血清IL-1、IL-6和IL-10差異無統計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患兒血清IL-1和IL-6指標明顯下降，IL-10明顯上升（P<0.01或P<0.05）；且治療后觀察組變化比對照組更高（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患兒效果比較

治療7 d后，在總有效率方面觀察組較對照組更佳（χ2=4.18，P<0.05）。見表3。

3 討論

膿毒癥是一組感染因素導致的全身炎癥反應綜合征，臨床上證實有細菌存在或有高度可疑感染灶，其本質是機體對感染性因素的反應，其病灶可由任何部位的感染引起。兒童膿毒癥的發病機制至今國內外尚未完全研究清楚，近年來研究發現內毒素作為膿毒癥患者的直接刺激因子，可促進機體大量分泌釋放促炎癥相關因子，并抑制或拮抗抗炎癥相關因子的合成釋放，從而使得促炎因子/抗炎因子比例失調紊亂，導致炎癥級聯效應[9-11]。因此，糾正促炎因子/抗炎因子比例失調紊亂、抑制或拮抗炎癥級聯效應是治療膿毒癥的新方向[12]。IL-1主要由活化單核-巨噬細胞釋放，可直接或間接激活促炎因子的分泌，從而引起炎癥“瀑布樣”反應，并協同其他炎癥因子增強炎癥效應[13]。IL-6的合成細胞主要有單核巨噬細胞、活化T淋巴細胞以及B淋巴細胞，可激活炎癥細胞聚集在病灶周圍并活化以啟動炎癥效應[14]。IL-10是一種由單核巨噬細胞和T、B淋巴細胞等分泌的抗炎癥因子，可直接或間接拮抗促炎因子的合成釋放起抗炎效應，在炎癥效應中起負性反饋作用[15]。

低分子肝素是一種從豬腸黏膜中提取的新型的抗血栓形成藥物，是肝素后的產物，其分子量約4500 ku，與普通肝素具有相類似抗凝效應，且藥物半衰期較長，具有快速而持久抗血栓作用，可明顯改善血液高凝狀態，且用藥后出血風險相對較小，對血小板的產生無明顯抑制作用，安全性更好[16-20]。研究已證實低分子肝素的抗凝和抗炎作用與普通肝素作用相似。在抗凝上低分子肝素主要作用于抗凝血酶-Ⅲ，通過增強其活性而發揮抗凝作用，而且能激活血管內皮細胞釋放組織因子途徑抑制物而抑制凝血級聯反應的后續步驟[21，22]；在抗炎上低分子肝素主要通過降低促炎癥因子的合成，促進抗炎癥因子的釋放，使失調促炎因子/抗炎因子比例逐漸恢復正常起抑制炎癥效應，保護臟器免受炎癥因子的打擊損害[23-25]。本研究顯示治療7 d后，觀察組患兒血清IL-1和IL-6下降幅度較對照組更大，IL-10上升更大，且治療后總有效率方面觀察組較對照組更佳。提示低分子肝素治療兒童膿毒癥患者的效果較肯定，能降低血清促炎因子IL-1和IL-6指標，提高抗炎因子IL-10指標，糾正血清促炎因子/抗炎因子比例失調紊亂起抗炎效應，從而更能控制炎癥反應過程。

總之，低分子肝素用于兒童膿毒癥患者的療效較肯定，主要機制可能與低分子肝素除具有抗凝作用外，還具有降低血清IL-1和IL-6水平，提高IL-10水平，糾正促炎因子/抗炎因子比例失調紊亂，從而更能控制炎癥反應過程密切相關。

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（收稿日期：2018-02-25）