經皮局灶冷凍消融治療局限性前列腺癌17例療效分析

錢蘇波 齊 雋 沈海波 康 健 梁軍號 虞永江 鄔 喻 徐 丁 白 強上海交通大學醫學院附屬新華醫院泌尿外科（上海 200092）

前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一[1,2]。對于局限性前列腺癌，最主要的治療方式是前列腺根治性切除術以及根治性放療，但對于年老體弱及合并多種內科疾病的患者而言，存在無法耐受治療及手術風險較大等問題。冷凍消融技術作為一種新興的前列腺癌治療手段，與傳統前列腺根治性切除術相比，具有更少的并發癥且治療效果相似[3]。2017年EAU等多項指南[4]推薦，冷凍消融可用于治療局限性前列腺癌，尤其是低危（PSA＜10ng/mL，Gleason評分＜7分，cT1-2a）及中危前列腺癌（PSA：10～20ng/mL或Gleason評分：7分或cT2b）。本研究采用經皮局灶冷凍消融治療17例局限性前列腺癌患者，并分析其臨床療效。

資料與方法

一、臨床資料

本研究收集2014年3月至2017年1月于上海交通大學醫學院附屬新華醫院泌尿外科行經直腸超聲引導經皮局灶冷凍消融治療的局限性前列腺癌患者17例。所有患者均經系統性前列腺穿刺病理證實為前列腺腺癌，Gleason評分：6～8分。其中6分：4例，3+4分：4例，4+3分：7例，≥8分：2例（4+5分：1例，5+4分：1例）。患者平均年齡：（72.12±3.1）歲（范圍：68～81歲），術前平均tPSA：（11.99±4.15）ng/mL（范圍：6.59～21.05 ng/mL），平均前列腺體積：42.06±11.97mL（范圍：25.39-75.61 mL）。患者術前cT分期如下，cT1：0例，cT2a：9例；cT2b：6例；cT2c：2例。術前其他影像學檢查（盆腔MRI，肺部CT以及骨掃描等）均未見明顯轉移病灶。根據2017年EAU指南[4]，將17例局限性前列腺癌患者分為3組，低危組（（PSA＜10ng/mL，Gleason評分＜7分，cT1-2a）4例；中危組（PSA：10-20ng/mL或Gleason評分：7分或cT2b） 10例；高危組（PSA＞20ng/mL或Gleason評分＞7分或cT2c）3例（表1）。

二、入選標準

17例患者均同時滿足以下條件：（1）經會陰前列腺系統穿刺病理證實為前列腺腺癌；（2）術前影像學檢查無明顯轉移證據；（3）一般情況較差，無法耐受根治性手術但仍勉強能耐受全身麻醉，或不愿接受根治性手術或放療；（4）治療前充分告知患者及家屬病情、其他治療選擇和冷凍消融治療的風險與獲益，經患者及家屬同意并簽署知情同意書； （5）不伴發其他系統惡性腫瘤；（6）不伴發感染性疾病；（7）不伴發血液系統疾病。

表1 17例局限性前列腺癌患者的一般資料

圖1 靶向主要病灶的局灶冷凍模式圖

三、手術方法

采用美國Cryo-care低溫手術系統。全麻截石位，尿道內留置三腔導尿管，術中＞42℃溫水持續沖洗。所有患者均采用局灶冷凍的治療模式（見圖1），靶向冷凍主要病灶（index lesion，定義為：mpMRI至少兩個層面可發現的病灶，且經病理證實該病灶為前列腺癌。且無論mpMRI能否發現病灶，均需滿足以下要求之一：（1）若前列腺系統穿刺僅能發現Gleason評分為6分的病灶，則主要病灶指具有最長癌核長度的病灶（maximum cancer core length, CCLmax）；（2）若前列腺系統穿刺發現不同Gleason評分的病灶，則主要病灶指的是Gleason評分最高的病灶）[5]。超聲引導下經皮插入可變Ice Seed冷凍探針（氬氦刀）至前列腺主要病灶，接通高壓氬氣，10min后接通高壓氦氣升溫至20℃左右，當前列腺復溫后重復第二次冷凍消融，再次復溫完成后，拔出探針。術后常規留置三腔導尿管，＞42℃溫水持續沖洗48h，術后7d拔除導尿管。術中采用經直腸超聲實時監測冰球擴展動態，持續監測冰球距膀胱、尿道、直腸黏膜等的距離，以使冰球完全覆蓋病灶并避免其凍傷周圍臟器。

四、隨訪方法

術后1年內每3個月，以后每6個月復查PSA評估PSA變化情況。以連續3次PSA升高，且較最低值升高2ng/mL[6,7]作為生化復發的標準。術后1年復查前列腺mpMRI、胸片、腹部CT及骨掃描等影像學檢查。

五、統計學分析

用SPSSl8.0軟件包進行統計分析。正態分布的計量資料用平均數±標準差表示；組間比較采用t檢驗。非正態分布的計量資料用中位數±四分位間距表示；組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05定義為差異有統計學意義。

結 果

1 7例患者手術順利，平均手術時間：（73.2±16.4）min，所有患者均未輸血。術后7d拔除導尿管后所有患者尿控均滿意，無尿潴留、尿失禁及尿道直腸瘺等并發癥。術前有勃起功能的11例患者術后均保留勃起功能。患者平均住院（5.1±3.4）d。隨訪時間14～48個月。

17例患者tPSA由術前（11.99±4.15）ng/mL下降至最低值（1.78±1.73）ng/mL（范圍：0.01～6.62ng/mL，P＜0.0001）。其中，低危組由（8.66±0.96）ng/mL降至（1.23±1.01）ng/mL（P＜0.0001）；中危組由（12.12±3.83）ng/mL降至（1.41±1.27）ng/mL（P＜0.0001）；高危組由（16.02±4.85）ng/mL降至（3.72±2.84）ng/mL（P＜0.0001）（表2）。

表2 經皮局灶冷凍消融治療前后tPSA變化情況

所有患者術后1年復查前列腺mpMRI未見明顯新病灶，且原可見病灶明顯減小甚至消失。所有患者胸部X線、腹部CT及骨掃描均未見明顯轉移病灶。隨訪期內1例高危患者出現生化復發，PSA進展時間為26月。

討 論

全腺體治療一直被認為是局限性前列腺癌的標準治療手段。但由于全腺體治療可能會損傷包括尿道括約肌、血管神經束、直腸和膀胱等周圍組織，因此，前列腺癌病灶的局灶治療越來越引起臨床醫生的重視。前列腺癌局灶治療指的是靶向治療腫瘤病灶，同時盡可能保護正常前列腺組織以減少對周圍組織的損傷[8,9]。

眾所周知，前列腺癌是一種多灶性腫瘤，一個大的主要病灶通常會伴隨著周圍2～3個小的低級別病灶。有研究認為，前列腺癌的主要病灶通常伴有最高的Gleason評分，且與腫瘤的轉移、進展等密切相關[10-12]。因此，有研究者提出，如果能精準的靶向治療主要病灶可能獲得與全腺體治療相似的瘤控，且明顯降低治療相關的并發癥。該假設目前已被普遍認可，且有較多的支持性研究報道[5,13-16]，這些研究報道，靶向前列腺癌主要病灶的治療，其無瘤率可達80%～90%，并且有非常低的治療相關并發癥。

前列腺癌局灶治療的關鍵是患者的選擇。關于局灶治療的適宜人群，目前仍無明確標準。大部分研究認為，低危患者，尤其是Gleason評分＜3+4以及預計生存時間≥10年的患者是合適人群[5]。本研究發現，相較于高危前列腺癌，低危及中危前列腺癌接受局灶冷凍消融治療后可獲得更明顯的PSA控制。但本研究僅以PSA控制情況作為研究評價指標，缺乏長期關于總生存時間（overall survival, OS）及疾病特異性生存時間（disease speci fic survival, DSS）等長期隨訪數據，且本研究樣本例數較少，隨訪時間較短，因此仍需更多多中心、大樣本、隨機對照臨床研究以得出明確結論。

此外，冷凍治療目前尚無普遍認可的治愈標準及生化復發標準。對于前列腺全腺體冷凍治療，因為治療過程中尿道被保護，可能導致部分產生PSA的前列腺組織未被破壞，因此冷凍治療后PSA通常無法達到完全測不出的水平。連惠波等[17]推薦，在前列腺全腺體冷凍治療中，以治療后tPSA最低值＜0.5ng/mL作為治愈標準。但是，在前列腺局灶冷凍治療中，因有更多的腺體組織未被破壞，因此需要一個相對更高的PSA最低值作為局灶冷凍治療的治愈標準。連惠波等[18]嘗試以PSA最低值＜1.0ng/mL作為前列腺局灶冷凍治療的治愈標準，具有一定的參考意義。本研究相比較連惠波等報道的一側葉腺體冷凍消融治療保留了更多的前列腺組織，故以PSA最低值＜1.0ng/mL作為前列腺局灶冷凍治療的治愈標準似乎是不合理的，因此本文僅比較了冷凍治療前后患者tPSA的變化情況。

前列腺局灶冷凍消融治療是一項臨床新技術，雖然文獻報道具有安全、有效的特點，但目前在國內外尚未廣泛開展。通過本研究的結果，表明針對主要病灶的局灶冷凍消融治療有可能成為局限性前列腺癌的有效治療手段。但仍需要更多多中心、大樣本、隨機對照臨床研究加以評估。此外，關于冷凍消融治療后治愈標準及生化復發標準也仍有待進一步商榷。