高齡前列腺癌患者行腹腔鏡前列腺根治性切除術后組織病理學特征分析

張 帆 張樹棟 肖春雷 陸 敏, 黃 毅* 馬潞林

1. 北京大學第三醫院泌尿外科（北京 100083）; 2. 北京大學基礎醫學院病理學系

前列腺癌是老年男性最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國老齡化進程逐漸加劇，越來越多的高齡前列腺癌患者被檢出[1]。腹腔鏡前列腺根治性切除術（laparoscopic radical prostatectomy, LRP）是治療非轉移性前列腺癌的標準術式，目前國內外前列腺癌診療指南推薦對預期壽命≥10年的高齡前列腺癌患者施行外科手術治療[2,3]。LRP術后組織病理學參數對于前列腺癌患者的治療方案制定和預后評估具有重要意義，其主要參數包括腫瘤的病理分期、Gleason評分及切緣情況等，特別對于術后病理診斷的局部晚期前列腺癌（pT3-4N0-1M0），提示預后不良且應聯合使用適當的輔助治療[4]。目前尚無針對中國人群高齡前列腺癌患者接受LRP術后組織病理學特征的相關報道，本研究回顧性分析2011年1月至2016年8月我科收治的421例經穿刺活檢確診前列腺癌并行LRP手術患者的臨床資料及大體病理資料，擬探討中國人群高齡前列腺癌患者經LRP術后的病理特征以及病理分期為局部晚期前列腺癌的危險因素，以期為臨床實踐提供參考。

對象與方法

一、臨床資料

本組421例，均于我院經前列腺穿刺活檢診斷為前列腺腺癌并行腹腔鏡前列腺癌根治性切除術；患者臨床及組織病理學資料齊備，臨床資料包括患者年齡、穿刺前PSA、穿刺Gleason評分、穿刺陽性百分比和臨床分期，依患者年齡分為高齡組（≥75歲）和對照組（＜75歲）；組織病理學資料包括患者大體病理Gleason評分、病理分期、切緣情況等；除外標準為患者術前已行新輔助內分泌治療，術后大體病理未見前列腺腺癌（pT0期前列腺癌），術前外院穿刺診斷或經尿道前列腺電切（TURP）術后診斷為前列腺癌，臨床資料不齊全等。

二、前列腺穿刺方法及結果判讀

術前口服抗生素3d，術日行清潔灌腸；所有患者均行經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢術，其中直腸超聲診斷儀由丹麥B-K公司生產，自動活檢槍及所配一次性18G槽式活檢針由美國Bard公司生產；前列腺穿刺活檢由我院高年資超聲科醫師完成，由操作醫師準確記錄穿刺點位置，10%福爾馬林溶液固定后包埋、切片，所有標本經4名高年資泌尿系專業病理醫師讀片審核并出具診斷報告。

三、手術方法

所有患者均經腹膜外途徑行腹腔鏡前列腺根治性切除術，應用NCCN指南決定術中是否行盆腔淋巴結清掃術，對于術前評估及術中探查可保留神經血管束的患者采用筋膜內或筋膜間兩種方法予以保留；術中應用3-0縫線全層間斷或連續縫合膀胱頸與尿道內口，術后留置尿管。

四、大體病理的制作及結果判讀

前列腺癌根治術后標本浸入4%甲醛溶液固定48h，使用墨汁均勻涂染前列腺表面，切除前列腺上下斷端（膀胱頸端、尿道端）10mm，自尖部開始垂直于尿道逐層切取前列腺組織，層厚3mm，每個斷面以尿道為中心切取合適大小放于取材盒內進行后續處理。將所切得前列腺切片石蠟包埋固定，切取蠟塊表面置入載玻片行HE染色制成大體病理切片，由兩位泌尿系專業病理醫師讀片并出具診斷結果。正式病理報告包括前列腺腫瘤Gleason評分、腫瘤包膜侵犯情況、精囊侵犯情況、切緣情況等。

五、數據分析和統計

本研究采用統計軟件SPSS 19.0進行數據分析，數據中的計量資料均以±s表示，計量資料組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用x2檢驗；多因素Logistic回歸分析影響前列腺癌患者術后病理結果為局部晚期前列腺癌的危險因素，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、兩組術前臨床資料比較

本組患者4 2 1例，年齡＜7 5歲者2 8 8例（68.4%），年齡≥75歲者133例（31.6%）；所有患者平均年齡為（70.62±6.73）歲；平均體質量指數（BMI）為（23.74±3.15）kg/m2；平均穿刺前PSA為（15.80±15.77）ng/mL；穿刺Gleason評分6分、7分和≥8分者分別為146例（34.7%）、155例（36.8%）和120例（28.5%），平均穿刺陽性百分數為（29.0±22.4）%；臨床分期T1期、T2期和T3期者分別為120例（28.5%）、155例（36.8%）和120例（28.5%）。表1為不同年齡分組患者腹腔鏡前列腺癌根治術前臨床資料對比情況，兩組除年齡差異有統計學意義（P＜0.001）以外，兩組患者BMI、穿刺前PSA、穿刺Gleason評分、穿刺陽性百分數及臨床分期等項目對比均無統計學意義。

表1 不同年齡分組腹腔鏡前列腺癌根治術前臨床資料對比

二、兩組術后組織病理學特征的比較

所有患者均行LRP術，不同年齡術后病理學特征對比情況見表2，術后大體病理診斷Gleason評分6分、7分和≥8分者分別為107例（25.4%）、173例（41.1%）和141例（33.5%），病理分期T2期者和T3期者分別為279例（66.3%）和142例（33.7%），pT3期前列腺癌患者中包膜侵犯者和精囊侵犯者分別為133例（31.6%）和40例（9.5%），另外病理診斷淋巴結轉移者11例（2.6%），切緣陽性者126例（29.9%）。由表2可見不同年齡分組前列腺癌患者術后Gleason評分無顯著性差異（P=0.658）；但是，高齡前列腺癌患者經LRP術后病理分期偏晚，局部晚期前列腺癌明顯增多（P=0.010），特別是包膜侵犯的發生率明顯增高（P=0.047）；另外，不同年齡分組前列腺癌患者術后病理診斷精囊侵犯（P=0.475）、淋巴結陽性（P=0.748）及切緣陽性（P=0.648）等未見顯著性差異。

表2 不同年齡分組腹腔鏡前列腺癌根治術后組織病理學特征對比

三、分析術后病理分期為局部晚期前列腺癌的危險因素

應用多因素Logistics回歸分析LRP術后病理分期為局部晚期前列腺癌的危險因素，結果顯示患者高齡（≥75歲）（P=0.005）、穿刺前PSA≥20ng/mL（P＜0.001）和穿刺Gleason評分≥8分（P=0.001）是術前預測LRP術后病理分期為局部晚期前列腺癌的獨立危險因素（表3）。

表3 病理分期為局部晚期前列腺癌的Logistics多因素分析結果

討 論

前列腺癌是老年男性最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國老齡化進程逐漸加劇，越來越多的高齡前列腺癌患者被檢出。LRP是治療非轉移性前列腺癌的標準術式，目前國內外前列腺癌診療指南雖未對施行前列腺根治性切除術的年齡作硬性限制，但是，預期壽命是決定非轉移性前列腺癌患者選擇初始治療的決定因素之一，對于預期壽命≥10年的前列腺癌患者建議施行前列腺根治性切除術[2,3]。雖然目前缺乏針對高齡前列腺癌患者有效的預期壽命計算模型以及國人在預期壽命方面的數據，但不可否認的是部分高齡前列腺癌患者滿足預期壽命大于10年的要求[5]。

LRP術后組織病理學參數對于前列腺癌患者的治療方案制定和預后評估具有重要意義，其主要因素包括腫瘤的病理分期、Gleason評分及切緣情況等。根據前列腺腫瘤的病理分期，可以將非轉移性前列腺癌分為局限性前列腺癌（T1-2N0M0）和局部晚期前列腺癌（T3-4N0-1M0），此兩類患者的臨床治療策略和預后評價存在明顯的差異[4]。目前尚無針對中國人群高齡（≥75歲）前列腺癌患者接受腹腔鏡前列腺根治性切除術后組織病理學特征的相關報道，本研究回顧性分析我科收治的421例經穿刺活檢確診前列腺癌并行腹腔鏡前列腺根治性切除術患者的臨床資料及大體病理資料，擬探討中國人群高齡前列腺癌患者經腹腔鏡前列腺根治性切除術后的病理特征以及病理分期為局部晚期前列腺癌的危險因素。

本組病例中，共有高齡前列腺癌患者133例（31.6%），除患者年齡（P＜0.001）以外，兩組患者BMI、穿刺前PSA、穿刺Gleason評分、穿刺陽性百分數及臨床分期等項目對比均無統計學意義，其中高齡組穿刺Gleason評分≥7分者占69.2%，高于對照組（63.5%），但未達到統計學意義。從術后大體病理特征看，兩組前列腺癌患者術后Gleason評分同樣無顯著性差異（P=0.658）；但是，高齡前列腺癌患者LRP術后病理分期偏晚，局部晚期前列腺癌占42.1%，明顯高于對照組（P=0.010）；Mandel等[6]報道高齡（≥75歲）前列腺癌患者不僅術后病理診斷的局限性前列腺癌較年齡小于75歲者明顯減少（54.2%vs 67.3%，P＜0.001），而且高齡組患者腫瘤惡性程度（Gleason評分）明顯升高。我們進一步將pT3期腫瘤分為包膜侵犯和精囊侵犯進行分析可見，高齡前列腺癌患者發生包膜侵犯的比率明顯增高（P=0.047），這可能是高齡前列腺癌患者術后病理局部晚期前列腺癌比率增高的重要原因，而兩組間精囊侵犯（P=0.475）和淋巴結轉移（P=0.748）未見統計學差異，考慮此情況與病例數目相對較少且LRP術后發生pT3b和pN1比率較低有關，需進一步擴大樣本量進行研究。

在本研究中，多因素分析的結果為患者高齡（≥75歲）（P=0.005）、穿刺前PSA≥20ng/mL（P＜0.001）和穿刺Gleason評分≥8分（P=0.001）是術前預測LRP術后病理分期為局部晚期前列腺癌的獨立危險因素。Kim等[7]報道年齡≥70歲、高PSA水平及高Gleason評分是造成局部晚期前列腺癌的危險因素，與本研究結果相似。我們考慮高齡患者LRP術后病理易出現局部晚期前列腺癌的原因為：（1）部分高齡患者未常規進行前列腺癌篩查或在70歲以后停止篩查，延誤診斷及治療；（2）雖然本研究中高齡組與對照組腫瘤Gleason評分無顯著性差異，但多篇報道提示高齡前列腺癌患者腫瘤惡性程度明顯高于年齡相對輕者且差異有統計學意義[6,8-10]，腫瘤惡性程度高者易發生包膜侵犯及精囊侵犯；（3）相對早期的高齡前列腺癌患者可能因身體原因、手術風險等選擇相對保守的治療方式（如內放療、內分泌治療等）[11]，故高齡前列腺癌患者LRP術后局部晚期者相對增多。

目前，高齡前列腺癌患者初始治療方式的選擇仍然存在爭議。一方面，高齡前列腺癌患者合并癥較多，圍手術期并發癥風險明顯增加[12]，患者接受手術治療的臨床受益不明確；而另一方面，目前越來越多的臨床證據表明前列腺根治性切除術作為初始治療可使局部晚期及中高分級前列腺癌患者受益[4,13]。在本研究中，有69.2%的中高分級（穿刺Gleason評分≥7分）及24.1%的局部晚期（臨床分期≥T3期）高齡前列腺癌患者接受手術治療，且LRP術后存在病理升級和分期升級現象[14,15]，術后大體病理提示本組患者中高分級前列腺癌占比76.0%，病理分期為T3期者占比42.1%，對于此類患者若無明顯合并癥或預期壽命≥10年，應接受LRP并可能從手術治療中獲益。Mandel等[6]報道高齡（≥75歲）前列腺癌接受前列腺根治性切除術后的患者中，術后大體病理Gleason評分≥7者達95.4%。結合本研究結果，高齡本身即為腫瘤局部進展的獨立危險因素，所以針對高齡前列腺癌患者應經過充分的臨床評估，以明確患者是否能夠在外科手術中獲益。另外，Rice等[16]報道針對高齡臨床低危型前列腺癌患者，相比于主動監測，前列腺根治性切除術和外放療亦能改善低危型前列腺癌患者的遠期預后。所以，LRP作為高齡前列腺癌患者的初始治療具有重要意義，高齡并非施行LRP的絕對禁忌證，但通過對患者的預期壽命和手術風險進行評估，以選擇恰當的患者施行手術非常重要。

本研究的局限性主要有：（1）本研究為回顧性研究，樣本量相對較小；（2）穿刺病理及大體病理并非同一病理醫師判讀，結果可能受閱片者主觀判斷和經驗影響；（3）尚缺乏遠期隨訪數據進一步評估高齡前列腺癌患者LRP術后的腫瘤學預后，這也是我們下一步工作的方向。本研究的結論需要更大樣本量的前瞻性臨床研究證實。

綜上所述，高齡（≥75歲）前列腺癌患者經腹腔鏡前列腺根治性切除術后病理分期相對較晚，包膜侵犯發生率明顯增高，高齡、穿刺前PSA≥20ng/mL和穿刺Gleason評分≥8分是術后病理分期為局部晚期前列腺癌的獨立危險因素，在臨床工作中應予以重視。