黃葵膠囊聯合厄貝沙坦治療早期2型糖尿病腎臟病腎小管損傷30例

李中

( 荊州市第二人民醫院腎內科， 湖北 荊州 434000)

云鵬

(中山大學附屬第七醫院， 廣東 深圳 518107)

糖尿病腎臟病(DKD)是糖尿病導致腎單位丟失、影響腎臟功能的最嚴重的并發癥之一，也是糖尿病進展為尿毒癥的主要原因。美國相關研究表明，糖尿病腎病已發展為終末期腎臟病接受替代治療的首要病因。北京市 2010 年數據顯示，新進入血液透析患者終末DKD已超越原發性腎臟病成為首位病因[1]。以往相關研究較注重腎小球損傷、腎單位丟失導致腎功能不全，而忽視了腎小管損傷在疾病進展中的地位。有研究表明，約1/3 DKD患者早期僅有腎小管、腎間質損害，而無腎小球損傷[2]，腎小管間質損傷程度對于反應DKD預后具有較好的指導意義[3]。因此，在DKD早期階段，注重改善腎小管功能對控制疾病進展有重要價值。基于此，本文通過設計臨床隨機對照試驗，設置一般治療組(對照組)，一般治療+黃葵膠囊組(試驗組)，觀察治療前后患者尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結合蛋白、24h尿蛋白定量、糖化血紅蛋白水平，旨在研究黃葵膠囊聯合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎臟病腎小管損傷的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取荊州市第二人民醫院2015年6月至2018年6月早期糖尿病腎臟病門診及住院患者60名，進入研究前均簽署《患者知情同意書》。其中女性22名，男性38名，年齡范圍在45～65歲。隨機分為對照組30名，試驗組30名。納入標準：①臨床資料完整、有效。②符合糖尿病診斷標準：參考《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》。③符合糖尿病腎臟病診斷標準：參照《腎臟病學》第2版[4]。④符合早期糖尿病腎病診斷標準：參考Mogensen建議[5]，選取分期在糖尿病腎臟病III期患者，即尿白蛋白排泄率在(20 ～200)ug/min，或24h尿蛋白定量在(30～300)mg/24h。⑤患者平素病情穩定，血糖、血壓、血脂等危險因素得到良好控制，糖化血紅蛋白控制在7.0%以下。排除標準：①診斷為I型糖尿病患者。②有高血壓或低血壓情況患者。③患者合并有嚴重心腦血管、肝病、血液系統或其他嚴重原發性疾病情況。④有原發性腎小球腎炎或除糖尿病腎病之外的繼發性腎炎患者。⑤患有精神疾病者。

對照組30例，其中男18例，女12例。年齡47～62歲，平均(56.260±6.1037)歲。糖尿病病程平均(7.393±2.4767)年；黃葵膠囊治療組30例：其中男16例，女14例。年齡46～63歲，平均(58.210±4.8572)歲。糖尿病病程平均(8.250±2.6768)年。對比兩組患者的一般資料差異無統計學意義(P> 0.05)，具有臨床可比性。

1.2 研究方法

1)臨床研究設計 完全隨機、對照臨床研究。

2)治療方法 提前告知所有參與者均需低鹽低脂糖尿病飲食，在醫師指導下規范使用調節血糖方案，選擇腎排泄較少的降糖藥或胰島素，并定期監測血糖控制情況，糖化血紅蛋白小于7.0%。治療期間控制飲食,適當運動,控制體重,避免感染,限制煙酒。對照組在基礎治療上加用厄貝沙坦(商品名：安博維；廠家：賽諾菲圣德拉堡集團公司；國藥準字：J20080061)口服，0.15g/片，1#qd;觀察組在對照組治療基礎上加用黃葵膠囊(廠家：江蘇蘇中藥業集團股份有限公司生產，國藥準字: Z19990040)治療，每次5粒，每天3次。參與者試驗觀察期為3個月，期間避免使用對尿蛋白、腎功能有影響或成分不明的藥物，密切監測患者血糖、血壓波動情況，定期復查血鉀、肝腎功能等。

3)觀察指標 主要效應指標包括尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結合蛋白、24h尿蛋白定量。次要效應指標包括糖化血紅蛋白、肌酐。安全性指標包括ALT、AST、血常規、心電圖。

4)療效判定 顯效: 治療后，患者腎功能正常，24h尿蛋白含量≤30mg，且臨床癥狀均消失。有效: 治療后，患者腎功能正常，24h尿蛋白含量減少≥50%，癥狀有所緩解。無效:患者24h尿蛋白定量減少<50%。總有效率=[(顯效人數+有效人數)/總人數]×100%。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 療效比較

兩組患者均未見脫落情況，兩組患者的總有效率經秩和檢驗后有顯著性差異(Z=-2.157，P=0.031<0.05)，表明黃葵膠囊治療組療效優于對照組，差異有統計學意義。詳見表1。

表1 兩組患者治療后療效比較

2.2 主要效應指標比較

將兩組患者治療前尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結合蛋白、24h尿蛋白定量數據進行正態分布檢驗，數據呈近似正態分布(Z=-0.39,-0.31,-0.35,-0.34；P=0.68,0.66,0.72,0.70>0.05)。進行獨立樣本t檢驗時，兩組間主要效應指標差異無統計學意義(t=1.07,0.96,0.94,1.04；P=0.32,0.36,0.35,0.34>0.05)，表明治療前對照組與黃葵膠囊治療組患者尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結合蛋白、24h尿蛋白定量情況具有臨床可比性。

2.3 臨床研究結果

治療3月后，治療組尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結合蛋白、24h尿蛋白定量降低優于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者尿β2-MG、尿NAG酶、尿視黃醇結合蛋白、24h尿蛋白定量比較

2.4 安全性指標比較

治療期間定期復查患者肝功能、腎功能、血常規，均未出現明顯異常，患者依從性高，血壓、血糖控制可，亦未出現明顯不良反應。

3 討論

DKD以腎臟血管病變為主要特征，突出表現在腎小球硬化和腎小管萎縮，在DKD早期即可見腎小管受損，影響腎臟重吸收、分泌、排泄功能[6]，當腎小管功能受損時，小分子物質不能完全被重吸收而被檢出則可證明腎小管損傷存在。研究表明，蛋白物質的分子量小于70KD即使能通過腎小球濾過屏障，大部分也會被腎小管重吸收或相關物質分解，而β2-微球蛋白分子量為12KD，視黃醇結合蛋白為分子量21KD[7]，因此本研究根據尿β2-微球蛋白、尿視黃醇結合蛋白監測腎小管功能。DKD早期，白蛋白從腎小球濾過被腎小管重吸收時，會釋放促溶酶體酶，其中NAG就是一種細胞內溶酶體酶。持續大量尿蛋白及脂質促使腎小管上皮細胞變性，原本存在于腎近曲小管的NAG被釋放出來，在尿中檢出濃度升高，因此，可根據尿NAG活性就可以判斷腎小管損傷的情況[8]。

本研究結果表明，相比于對照組，黃葵膠囊實驗組尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結合蛋白、24h尿蛋白定量有所下降，差異有統計學意義，因此黃葵膠囊聯合厄貝沙坦對緩解患者腎小管功能損傷有一定療效。

機體在高糖誘導下產生更多介質損傷腎組織，其中包括IGF-1、TGF-β1、AngⅡ等。這些介質可引起一系列免疫、炎癥、代謝等反應，如RAS系統激活、非酶糖基化、多元醇通路激活、TNF-α增多、內皮系統代謝異常、生長因子代謝異常等導致腎小球硬化、腎小管萎縮等血管病變。動物研究表明[9]，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(厄貝沙坦)能下調腎小管上皮細胞TGF-β1的表達，減少細胞外基質產生和核因子-κB的激活，從而抑制肌成纖維細胞的增生，阻止腎小管上皮細胞轉化為肌成纖維細胞，從而達到改善腎小管損傷的目的。閆喆、姚芳等[10]通過人近端腎小管上皮細胞實驗發現，在高糖誘導下糖原合成酶激酶-3β可能參與腎小管上皮纖維化，厄貝沙坦能抑制糖原合成酶激酶-3β磷酸化，下調α平滑肌肌動蛋白及TGF-β1表達水平，減輕腎小管間質纖維化。本研究中對照組(一般治療+厄貝沙坦)治療后患者24h尿蛋白定量、尿NAG、尿視黃醇結合蛋白、尿β2-微球蛋白減少，差異有統計學意義，也證明了厄貝沙坦能減輕腎小管損傷，改善腎小管功能。

中醫認為，糖尿病腎臟病的基本病機為本虛標實，本病為久病耗傷人體正氣，初期以陰虛為主，陰虛生內火，灼傷陰液，氣亦無依附，氣隨陰脫，則見氣陰兩虛，陰損及陽最后導致陰陽兩虛，肺、脾、腎三臟均可見氣、陰、陽虛損，久病及腎，且以腎臟受累表現最為嚴重，貫穿整個病程。標實之證則可見濕、熱、瘀、痰、毒等病理實邪產生，瘀阻腎絡，導致臟腑衰敗。中醫治療一方面扶助正氣，以益氣養陰為主，另一方面祛除病理產物，以清熱除濕、祛瘀排毒為主。黃葵膠囊為黃蜀葵花提取物，功效為清熱利濕，解毒消腫為主，剛好切中DKD“毒損腎絡”產生的病理產物，實現邪祛而正自安。徐貴華、袁利等[11]臨床隨機對照試驗發現黃葵膠囊可以有效清除DKD患者體內的氧自由基，減輕氧化應激損傷，保護內皮功能降低尿蛋白。劉明龍、盧守燕等[12]通過動物實驗發現，黃葵膠囊不僅能通過清除腎內循環免疫復合物、降低血脂、抗炎、調節細胞免疫功能等途徑降低尿蛋白保護腎單位，并且能通過減少TGF-β1及TAK1的表達，減緩或抑制腎小管受損，保護腎小管功能。

通過本研究證明，黃葵膠囊聯合厄貝沙坦能更好改善DKD患者尿蛋白、腎小管損傷，且未發現明顯不良反應，值得臨床推廣。