甲氨蝶呤單療程治療低危無轉移妊娠滋養細胞腫瘤的療效分析

杭晨， 趙紹杰， 蔣倩穎

(南京醫科大學附屬無錫婦幼保健院婦科， 江蘇 無錫 214002)

妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic tumor，GTT)是一種常發生于生育年齡婦女且與妊娠密切相關的腫瘤，其治療手段主要為化療。目前臨床上多通過聯合使用新的FIGO解剖學分期和預后評分系統選擇GTT的初次治療方案[1]。對于低危無轉移GTT推薦的規范治療方案首選單藥化療[2]，且多采用單藥多療程化療方案。但多療程方案治療時間明顯延長，患者易出現胃腸道反應、骨髓抑制、黏膜炎及肝毒性等多種不良反應，依從性也大為降低。在確保預后前提下，避免過度治療，最大限度降低化療不良反應是低危無轉移GTT治療的一個方向[3-4]。因此有研究提出甲氨蝶呤單療程治療方案[5]，但其對低危無轉移GTT的療效及不良反應發生率仍值得探討。本研究比較了甲氨蝶呤單藥單療程化療與單藥多療程化療方案對GTT患者的療效及不良反應發生率，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 病例

105例低危無轉移GTT病例均于2008年3月至2014年3月間就診于我院，根據患者意愿，其中60例自愿采用甲氨蝶呤單藥單療程化療(試驗組)，45例自愿采用甲氨蝶呤單藥多療程化療(常規組)。所有患者均簽署知情同意書。患者年齡23～43歲，平均30.94歲。兩組患者的年齡、治療前血HCG水平、最大腫瘤直徑、距前次妊娠時間、前次妊娠的性質的比較經t檢驗或卡方檢驗，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1、表2。

入選標準： ① 臨床診斷為GTT； ② 2000年FIGO預后評分≤6分； ③ 2000年FIGO滋養細胞腫瘤解剖學分期均為Ⅰ期； ④ 外周血白細胞計數>4×109/L，血小板計數>100×109/L； ⑤ 肝腎功能無異常； ⑥ 未接受過任何化療； ⑦ 依從性良好； ⑧ 治療結束后的1年內可進行嚴密隨訪； ⑨ 簽署知情同意書。

排除標準： ① 外院治療后中途轉入我院的患者； ② 合并有其他腫瘤； ③ 有化療絕對禁忌證； ④ 有心、肺、肝、腎等其他重要器官嚴重疾病； ⑤ 2000年FIGO預后評分>6分； ⑥ 2000年FIGO滋養細胞腫瘤解剖學分期為Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。

分組n年齡(歲)孕次(次)產次(次)治療前血HCG水平(IU/L)距前次妊娠時間(d)腫瘤最大直徑(cm)試驗組6030.85±4.824.70±2.051.22±0.525 528.23±5 106.6365.08±19.021.92±1.06常規組4531.02±4.714.56±1.871.29±0.595 305.02±4 995.3963.47±20.161.71±1.12t值0.180.360.660.220.420.98P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

表2 兩組患者前次妊娠性質比較 例(%)

1.2 治療方法

1.2.1 甲氨蝶呤單藥單療程化療 甲氨蝶呤0.4 mg/(kg·d)肌內注射，連續5 d。開始治療第7、14、21天監測患者血HCG水平，根據血HCG下降水平決定是否進行下一療程的化療。如血HCG水平3次均持續下降，且每次均比上一次下降>10%，即為血HCG下降滿意，可予停藥，無鞏固化療。2周1次婦科檢查，直至血HCG降至正常后隨訪。

若HCG下降不滿意則追加一個甲氨蝶呤療程進入第2療程化療，之后若血HCG下降滿意則停藥，不滿意者則更換為新化療方案：放線菌素D 10～12 μg/(kg·d)靜脈滴注。新化療方案用藥療程亦視血HCG下降是否滿意而定[6-7]，下降滿意則1療程后即停藥，下降不滿意者則再次更換新化療方案：EMA/CO(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/環磷酰胺+長春新堿)聯合化療方案，如該療程結束，患者仍然顯示耐藥，則更換化療方案為EMA-EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/依托泊苷+順鉑)。

1.2.2 甲氨蝶呤單藥多療程化療(≥2個療程)具體治療方案 甲氨蝶呤 0.4 mg/(kg·d)肌內注射，連續5 d，療程間隔(上一療程化療開始至下一療程化療開始的間隔時間)2周。第1個療程結束后血HCG降至正常后至少給予1個療程的鞏固化療，如血HCG下降緩慢繼續按療程給予化療，直至血HCG正常后再鞏固2～3個療程的化療。若出現耐藥或復發則更改化療方案同試驗組。新化療方案用藥療程：化療至血HCG值連續3次陰性后停藥。

兩組患者化療開始后每3天復查血常規,每周復查血HCG值，每療程化療開始前均復查肝腎功能、胸片及盆腔彩超。有生育要求的患者化療結束后12個月內嚴格避孕，1年后如無復發則解除避孕。化療結束后12個月內嚴密隨訪,以觀察有無耐藥及復發的發生。

1.3 療效評判標準

1.3.1 血清學完全緩解評判標準 連續4周血HCG值均在正常范圍[8]。

1.3.2 耐藥評判標準 經2個療程化療后血HCG值下降未達10%，或不下降甚至上升；影像學檢查顯示子宮原發病灶不縮小或反而增大，甚至子宮以外其他部位出現新的轉移病灶[9]。

1.3.3 復發判斷標準 血清學完全緩解患者化療停止3個月后出現血HCG值升高；影像學檢查出現新病灶[8]。

1.4 觀察指標

完全緩解率：試驗組的完全緩解率是指經甲氨蝶呤單藥單療程治療后的完全緩解率，常規組的完全緩解率是指經甲氨蝶呤單藥多療程(排除耐藥病例)治療后的完全緩解率。觀察并計算下述指標： 耐藥率、復發率、從開始治療到完全緩解的平均時間、治療過程中平均療程數以及白細胞減少癥、血小板減少癥、惡心嘔吐、肝毒性、黏膜炎的發生率。

1.5 化療不良反應評價

治療開始后每3天復查1次血常規，了解骨髓抑制情況。每療程化療前后均復查肝腎功能。仔細詢問患者消化道癥狀及口咽部黏膜反應。每療程化療結束后，根據WHO抗癌藥物急性、亞急性不良反應標準評估化療不良反應[10]。

1.6 隨訪

所有患者在HCG恢復正常后再嚴密隨訪1年，通過來院復查及電話咨詢方式在出院后第3個月，第9個月，第12個月進行隨訪，定期監測患者血HCG值，進行婦科檢查(陰道有無異常出血及轉移灶，子宮的大小、質地、活動度及有無壓痛，宮旁及附件有無異常)及復查盆腔彩超。

1.7 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

試驗組1個療程后的完全緩解率達65%(39/60)，60例中另有2例患者經追加1個療程甲氨蝶呤后達完全緩解，因耐藥19例(31.67%)患者更換化療方案為放線菌素D 10～12 μg/(kg·d)，獲得完全緩解14例；對放線菌素D耐藥5例患者，更換化療方案為EMA/CO，其中2例對EMA/CO聯合化療也耐藥后改用EMA-EP化療方案后均獲得完全緩解。

常規組完全緩解率達82.22%(37/45)，8例患者(17.78%)因耐藥更換化療方案為放線菌素D 10～12 μg/(kg·d)，獲得完全緩解6例；對放線菌素D耐藥2例患者，更換為EMA/CO聯合化療方案，其中1例對EMA/CO聯合化療也耐藥后改用EMA-EP化療方案后均獲得完全緩解。兩組完全緩解率、耐藥率、復發率及從開始到完全緩解時間均無明顯差異(均P>0.05)，但試驗組所需療程數明顯少于常規組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者化療療效比較

2.2 兩組化療不良反應比較

兩組血小板減少癥、肝毒性發生率均無明顯差異(均P>0.05)。試驗組白細胞減少癥、惡心嘔吐、黏膜炎發生率均明顯低于常規組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者化療不良反應比較 例(%)

3 討論

GTT對化療藥物極為敏感。大部分患者經治療后病情可達完全緩解，但仍有小部分患者(約20%)會對初始化療方案產生明顯的耐藥性[11]。目前臨床上多以甲氨蝶呤、放線菌素D作為低危無轉移GTT患者治療的一線用藥[12]。低危無轉移GTT經單藥化療后治愈率幾近100%[13-14]，但在保證完全緩解率且不增加耐藥率及復發率的前提下，怎樣使患者接受最小的化療劑量以最大限度地減少化療不良反應、降低不良妊娠結局的發生率仍然值得研究。目前對于低危無轉移GTT，國內大多醫院仍遵循單藥多療程化療這一經典治療方案。但近年國外有研究認為，在第一療程化療結束后，可根據血HCG水平下降幅度決定是否進行下一療程化療[15]。如果血HCG下降滿意，可進行單藥單療程的化療方案。鑒于對上述兩種治療方案哪種更優目前尚無定論，我們對兩種治療方式進行了初步比較。

本研究中試驗組采用甲氨蝶呤單藥單療程方案進行化療，常規組則接受甲氨蝶呤單藥多療程化療。試驗組治療平均療程數較常規組明顯縮短，白細胞減少癥、惡心嘔吐及黏膜炎發生率均顯著低于常規組，而兩組的完全緩解率、耐藥率、復發率、從化療開始到完全緩解的平均時間、血小板減少癥發生率、肝毒性發生率等比較均無統計學差異。這充分說明試驗組的化療不良反應明顯低于常規組。因此，我們認為對于低危無轉移GTT，首先采用單藥單療程化療是可行的，采用該治療方式應注意以下幾點： ① 應從單療程開始，根據治療情況決定是否增加療程。② FIGO妊娠滋養細胞疾病的診治指南[16]指出，對于低危妊娠滋養細胞疾病在HCG連續3次陰性后至少給予1個療程的化療，但為了避免鞏固化療增加不良反應對試驗可比性帶來的影響，本研究試驗組在HCG連續3次陰性后均不予鞏固化療。③ 試驗組采用該治療方法應特別強調患者的知情同意及依從性，同時告誡其隨訪的重要性。④ 第2療程化療后出現耐藥則應及時更改化療方案，以免病情加重，治療療程亦從單療程開始，根據具體情況決定是否增加療程數。化療有導致卵巢功能障礙及卵巢早衰的可能[17-18]，對于已經治愈的低危無轉移GTT患者，一般推薦治療結束1年后方可再次妊娠,以保證血HCG值的隨訪觀察及卵巢功能的恢復[19]。⑤ 治療過程中如若出現骨髓抑制，應及時采用人重組粒細胞集落刺激因子治療，本研究中兩組骨髓抑制患者在經人重組粒細胞集落刺激因子治療3次后血象均恢復正常，未影響后續化療藥物的用量。

在保證病情完全緩解率的前提下，使患者接受最小的化療劑量，以最大限度減少化療不良反應是臨床治療目標。對于低危無轉移GTT，我們認為只要患者依從性良好，定期隨訪，甲氨蝶呤單藥單療程化療方案是可行的，化療不良反應發生率明顯低于甲氨蝶呤單藥多療程。因此，甲氨蝶呤單藥單療程化療可作為低危無轉移GTT治療的一種化療選擇。