魯格列凈治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析

佘莉莉，吳紅艷（長江大學醫學院/長江大學附屬第一醫院內分泌科，湖北荊州434000）

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，多由胰島素作用缺陷引起[1]。鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）是腎臟最主要的葡萄糖轉運體，負責90%腎臟對葡萄糖的重吸收[2]。魯格列凈作為一種SGLT-2抑制劑，屬于口服類降糖藥，獨立于胰島素分泌，通過增加尿葡萄糖排泄降低血糖水平[3]。魯格列凈單藥或聯合其他降糖藥治療均能達到良好的血糖控制和減重的目的，且低血糖風險低，患者耐受性良好[4-8]。本研究通過檢索魯格列凈與安慰劑對比的隨機對照試驗（RCT），采用薈萃分析的方法分析其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 納入標準：（1）2018年3月前正式發表的不同劑量魯格列凈與安慰劑相比治療2型糖尿病（T2DM）的RCT；可獲得完整全文；語種限制為中文和英文。（2）研究對象年齡大于18歲，符合世界衛生組織糖尿病專家委員會1999提出的診斷和分類標準，符合魯格列凈治療指征。（3）試驗組單獨使用魯格列凈，不論劑量大小；對照組使用安慰劑；或在使用其他相同的干預措施基礎上使用魯格列凈和安慰劑對照。排除標準：治療觀察時間小于12周，研究對象為1型或其他類型糖尿病，綜述類文獻，非RCT研究。

1.2 評價指標 治療觀察指標包括有效性指標和安全性指標。有效性指標：糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖、體重。安全性指標：低血糖、泌尿道感染、生殖道感染、腎臟不良事件、尿頻、容量耗損。

1.3 文獻檢索以英文檢索詞“luseogliflozin”“type 2 diabetes mellitus”“efficacy”“safety”檢索 Pubmed、Embase、Cochrance Library等數據庫；以中文檢索詞“魯格列凈”“2型糖尿病”“療效”“安全性”檢索中國知網、萬方、維普等數據庫，檢索時間截至2018年3月。先排除重復發表的文獻，再通過閱讀題目及摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，最后閱讀全文篩選符合條件的文獻。

1.4 文獻資料提取 由2位研究人員獨立提取文獻數據，提取內容包括：題目、作者、發表年份、國家、干預措施、樣本量、患者年齡、治療時間、主要結局指標及數據、意向性分析等。

1.5 文獻質量評價 采用Jadad評分標準進行文獻質量評價，標價項目包括：隨機方法、分配隱藏、盲法、撤出與退出。RCT評分范圍1～7分，評分1～3分為低質量，評分4～7分為高質量。

表1 納入研究基本情況

1.6 數據分析 采用Cochrane協作網RevMan5.3軟件進行Meta分析。所有計量資料采用加權均數差（WMD）或均數差（MD）進行統計分析，計數資料采用優勢比（OR）或相對危險度（RR）進行統計分析，各個效應量均計算 95% 置信區間（95%CI）。若P＞0.1，I2＜50%，判為異質性不明顯，采用固定效應模型。若P＜0.1，I2＞50%，判為異質性較大，采用隨機效應模型，并分析異質性可能的來源。

2 結 果

2.1 納入研究的篩選流程及基本情況 排除不符合標準的文獻后，最終納入4篇RCT文獻，共計737例T2DM患者，其中魯格列凈組470例，安慰劑組267例[9-12]。4個RCT均在2014—2018年進行，隨訪時間至少12周；均對兩組研究對象基線資料進行了描述，治療前兩組間一般情況比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。具體篩選流程見圖1。納入研究基本情況見表1。

2.2 納入研究的方法學質量評價 4篇RCT文獻均描述了隨機分配方法，為計算機隨機分配，均采用盲法，均描述了退出與失訪的數量和理由，Jadad評分均為7 分[9-12]，見表2。

圖1 納入研究的文獻篩選流程圖

表2 納入研究的方法學質量評價表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 糖化血紅蛋白 納入的4篇研究比較了患者糖化血紅蛋白水平[9-12]，2 個研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質性檢測I2分別為80%和0%，P值分別為0.002和0.35，表明納入分析的各研究間有明顯統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈（2.5 mg、5 mg）均可有效改善患者糖化血紅蛋白水平，MD分別為-0.79、-0.73，95%CI分別為（-1.02，-0.56）和（-0.86，-0.60），P值均小于 0.05，見圖2。

2.3.2 空腹血糖 納入的4篇研究比較了患者空腹血糖水平[9-12]，2 個研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質性檢測I2分別為39%和0%，P值分別為0.18和0.74，表明納入分析的各研究間無明顯統計學異質性，故采用M-H固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈（2.5 mg、5 mg）均可有效改善患者空腹血糖水平，MD分別為-27.92、-28.19，95%CI分別為（-31.98，-23.86）和（-34.25，-22.14），P值均小于 0.05，見圖3。

圖2 魯格列凈與安慰劑對T2DM患者糖化血紅蛋白水平的影響比較

2.3.3 餐后2 h血糖 納入的4篇研究比較了患者餐后 2 h 血糖水平[9-12]，2 個研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質性檢測I2分別為43%和0%，P值分別為0.15和0.95，表明納入分析的各研究間無明顯統計學異質性，故采用M-H固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈（2.5 mg、5 mg）可有效改善患者餐后2 h血糖水平，MD分別為-56.39、-59.46，95%CI分別為（-63.55，-49.22）和（-70.11，-48.80），P值均小于0.05，見圖4。

2.3.4 體重 納入的4篇研究比較了患者體重水平[9-12]，2 個研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質性檢測I2分別為0%和11%，P值分別為0.46和0.29，表明納入分析的各研究間無明顯統計學異質性，故采用M-H固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈（2.5 mg、5 mg）可有效改善患者體重，MD分別為-1.51、-1.91，95%CI分別為（-1.75，-1.27）和（-2.27，-1.55），P值均小于 0.05，見圖5。

2.3.5 低血糖 納入的2篇研究比較了低血糖發生情況[9-10]，2個研究間異質性檢測I2為0%，P值為0.72，表明納入分析的各研究間無明顯統計學異質性，故采用M-H固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈有可能誘發低血糖，OR為1.74，95%CI為（0.82，3.66），但低血糖發生率與安慰劑比較差異無統計學意義（P=0.15），見圖6。

2.3.6 生殖道感染 納入的4篇研究比較了生殖道感染發生情況[9-12]，2 個研究亞組（2.5 mg、5 mg）間的異質性檢測I2均為0%，P值分別為0.67和0.38，表明納入分析的各研究間無明顯統計學異質性，故采用M-H固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈組有可能誘發生殖道感染，OR為1.36，95%CI為（0.45，4.08），但生殖道感染發生率與安慰劑比較差異無統計學意義（P=0.58），見圖7。

2.3.7 尿頻 納入的4篇研究比較了尿頻發生情況[9-12]，2 個研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質性檢測I2均為0%，P值分別為0.77和0.76，表明納入分析的各研

圖3 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者空腹血糖水平的影響比較

圖4 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者餐后2 h血糖水平的影響比較

圖5 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者體重的影響比較

究間無明顯統計學異質性，故采用M-H固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，魯格列凈組有可能誘發尿頻，OR為 3.30，95%CI為（1.49，7.28），且尿頻發生率與安慰劑比較差異有統計學意義（P=0.003），見圖8。

2.3.8 腎臟不良事件 納入的3篇研究比較了腎臟不良事件發生情況[10-12]，2 個研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質性檢測I2分別為8%和51%，P值分別為0.34和0.15，表明納入分析的各研究間有明顯統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈有可能誘發腎臟不良事件，OR為2.04，95%CI為（0.55，7.61），但腎臟不良事件發生率與安慰劑比較差異無統計學意義（P=0.29），見圖9。

圖6 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者低血糖發生率的影響比較

圖7 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者生殖道感染發生率的影響比較

圖8 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者尿頻發生率的影響比較

圖9 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者腎臟不良事件發生率的影響比較

圖10 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者容量耗損發生率的影響比較

2.3.9 容量耗損 納入的3篇研究比較了容量耗損發生情況[10-12]，各研究間異質性檢測I2為 0%，P值為0.96，表明納入分析的各研究間無明顯統計學異質性，故采用M-H固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈有可能誘發容量耗損，OR為2.80，95%CI為（0.67，11.59），但容量耗損發生率與安慰劑比較差異無統計學意義（P=0.16），見圖10。

3 討 論

魯格列凈是一種高選擇性的近端腎小管SGLT-2抑制劑，通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收以增加尿糖排泄。魯格列凈單用或聯合應用的長期耐受性好，低血糖發生風險低[7-8]。除降糖外，魯格列凈也具有治療非酒精性脂肪性肝病、改善T2DM合并肝酶升高患者肝損傷、減少心外膜脂肪含量等多重作用[13-15]。魯格列凈目前還只在日本上市，因此缺乏其療效及安全性相關大型臨床研究數據。

Meta分析結果顯示，魯格列凈治療12～24周后，可明顯改善T2DM患者血糖相關指標（糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖）及體重，安全性指標（低血糖、生殖道感染、腎臟不良事件、容量耗損）發生率與安慰劑相比無統計學差異（P＞0.05），但可增加尿頻風險（P＜0.05）。本研究納入的文獻只有1篇報道了魯格列凈治療誘發泌尿道感染[9]，故未做分析。因本研究納入文獻均為僅針對日本人群的研究，缺乏其他地區人群研究數據，故本研究的結論尚需大規模、多中心臨床試驗的進一步驗證。