IgG4相關性疾病60例臨床分析

李昊 劉映麗 邱茜 陳冬瑩 詹鐘平 楊岫巖 梁柳琴

中山大學附屬第一醫院風濕免疫科（廣州 510080）

IgG4相關性疾病是一種免疫介導的慢性炎癥伴纖維化疾病，可累及多個器官，導致受累組織或器官局灶或彌漫性腫大、組織破壞以及功能衰竭［1］。它不是新出現的疾病，但十余年前才被認識且后來獲得命名，把許多曾經被認為是孤立的、單器官的疾病聯系起來成為一個整體［2］。本病常常因其酷似腫瘤的炎癥性腫塊容易迷惑影像學以及臨床醫生，被誤診腫瘤性疾病，并因此而行不必要的切除手術。本病臨床表現多樣，可以不同器官受累為首發表現，患者首診于不同的科室。因此，廣泛提高各科臨床醫生對這種疾病的認識，對更早地作出診斷、以防止更嚴重的器官損害甚至死亡十分有必要。診斷IgG4相關性疾病的關鍵是組織病理學［3］。本研究對診斷為IgG4相關性疾病的60例住院患者的臨床資料進行回顧性分析，關注患者的診治經過，包括獲得診斷的時間和科室、是否曾被誤診，并重點分析受累器官及臨床表現，總結如下。

1 對象與方法

1.1對象收集2015年3月至2018年5月期間在中山大學附屬第一醫院住院的IgG4相關性疾病患者共60例。

1.2診斷標準符合2011年日本IgG4-RD研究組的綜合診斷標準［4］：（1）臨床發現一個或多個器官存在典型的彌漫性／局灶性腫大或團塊；（2）血液檢查發現血清IgG4濃度升高（1.35 g/L）；（3）組織病理學檢查：①顯著的淋巴細胞和漿細胞浸潤以及纖維化；②IgG4+漿細胞浸潤：IgG4+/IgG+細胞比例＞40%且IgG4+漿細胞＞10個/HPF。確診：（1）+（2）+（3）；可能性大：（1）+（3）；可能：（1）+（2）。排除每個器官的惡性腫瘤以及與IgG4-RD類似的其他疾病。

1.3方法詳細記錄患者的一般資料、診治經過、受累器官及具體臨床表現、實驗室檢查包括血白細胞及分類、免疫球蛋白及分類、自身抗體、影像學資料，以及組織病理與免疫組化檢查資料等，并對患者進行IgG4-RD反應指數評分［5］。記錄患者的治療與轉歸。

1.4統計學方法應用SPSS 22.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以± s表示，兩組間比較使用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示；計數資料以百分比表示。兩組數據相關性采用Spearman相關系數進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料60例IgG4相關性疾病的患者中，男44例（73.3%），女16例（26.7%），男女比例為2.75∶1。起病年齡為21～82歲，平均起病（58.72±14.11）歲。

2.2診斷從起病到診斷IgG4-RD的平均時間（21.77±44.22）個月（1～240個月）。22例為IgG4-RD確診病例，7例為IgG4-RD可能性大，31例為IgG4-RD可能。其中曾被臨床診斷或影像學診斷為腫瘤性疾病、但組織病理檢查不支持腫瘤者15例（25.0%）。僅有4例患者（6.7%）在風濕免疫科診斷本病，其余患者都在受累器官相應專科獲得診斷，例如消化科、肝膽胰外科、口腔科、耳鼻咽喉科、呼吸科、腎內科、泌尿外科、內分泌科、皮膚科、普外科等。

2.3受累器官受累器官分布見表1。每個患者受累器官1～6個，中位數是3（2，4）。受累器官3個以上者37例（61.7%），2個器官以上55例（91.7%）。受累器官數越多的患者從起病到診斷IgG4-RD時間越短（P=0.036）。見表2。

表1 IgG4相關性疾病受累器官分布Tab.1 Distribution of affected organs in IgG4-related diseases

表2 IgG4相關性疾病患者受累器官個數情況Tab.2 Number of organs involved in IgG4-related diseases

胰腺與膽道受累常常同時存在，胰腺病理多能看到明顯的淋巴漿細胞浸潤的硬化性胰腺炎征象，臨床上常表現為梗阻性黃疸及胰腺炎，還有膽道狹窄及擴張、膽管炎、膽囊炎等。25例胰腺受累患者中有10例繼發了糖尿病。淋巴結腫大可累及多處淺表及深部淋巴結，尤其受累器官附近淋巴結，受累淺表淋巴結觸診很少壓痛。肺部、胸膜、氣管支氣管受累表現為肺內結節、間質性肺炎、胸膜增厚、氣管支氣管增厚硬化或直徑變窄等。肝臟受累表現為肝內占位、肝臟增大、肝酶升高。腎臟受累表現為腎小管間質病變、腎內多發病灶、腎功能不全等。唾液腺受累表現為腮腺或下頜下腺腫大。鼻或鼻竇受累表現為鼻腔鼻竇占位、鼻炎、鼻竇炎。眼部受累表現為眶周占位、淚腺腫大、炎性假瘤、眼肌病等。胃腸可累及十二指腸、胃、結腸等，表現為多發結節或慢性炎癥等。輸尿管受累表現為輸尿管管壁增厚、管腔狹窄等。腹膜后纖維化為腹膜后占位，常壓迫輸尿管導致梗阻性腎病以及包繞主動脈及其分支。動脈受累3例分別累及雙腎動脈、腹腔干、肝總動脈，均為動脈狹窄。1例垂體受累表現為完全性中樞性尿崩癥，垂體及垂體蒂影像學可見結節，另1例垂體炎患者為垂體增大、性功能減退。2例皮膚受累均為軀干四肢的紅色斑丘疹或斑塊狀皮疹；腹膜受累可為腹膜增厚或腹腔積液；前列腺表現為增大。病程中伴有發熱的患者6例（10.0%），體重下降患者14例（23.3%）。

2.4 實驗室檢查大多數IgG4相關性疾病患者血常規中三系大致在正常范圍。其中嗜酸性粒細胞水平升高者10例（16.7%）。見表3。

表3 IgG4相關性疾病患者血常規情況Tab.3 Blood routine of patients with IgG4-related diseases ± s

表3 IgG4相關性疾病患者血常規情況Tab.3 Blood routine of patients with IgG4-related diseases ± s

檢測項目白細胞（109/L）淋巴細胞（109/L）嗜酸性粒細胞（109/L）血紅蛋白（g/L）血小板（109/L）均值7.45±3.95 1.75±0.72 0.77±2.22 120.77±19.39 236.57±105.00

60例IgG4相關性疾病患者中多數血漿球蛋白、血清IgG、血清IgG4明顯升高，但血清IgG4不升高的患者有7例（11.7%）。見表4。

表4 IgG4相關性疾病患者血液中球蛋白及各免疫球蛋白分類水平Tab.4 Blood globulin and classification of immunoglobulin of IgG4-related diseases ± s

表4 IgG4相關性疾病患者血液中球蛋白及各免疫球蛋白分類水平Tab.4 Blood globulin and classification of immunoglobulin of IgG4-related diseases ± s

檢測項目球蛋白（g/L）IgG（g/L）IgG4（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）IgE（IU/mL）36.72±12.00 20.58±10.32 9.31±8.39 2.32±1.34 1.30±1.00 250.00（114.08，2 975.70）均值或中位數

本病患者的炎癥指標包括血沉（ESR）及C反應蛋白（CRP）有不同程度升高。ANA陽性者16例（26.7%），RF陽性者8例（13.3%）。C3水平下降者12例，占20.0%，腎損害患者的C3水平（0.58 g/L）顯著低于無腎損害的患者（1.01 g/L）（P=0.002）。見表5。

表5 IgG4相關性疾病患者部分免疫指標及炎癥指標情況Tab.5 Immunological indicators and inflammatory indicators in IgG4-related diseases ± s

表5 IgG4相關性疾病患者部分免疫指標及炎癥指標情況Tab.5 Immunological indicators and inflammatory indicators in IgG4-related diseases ± s

檢測項目ESR（mm/h）CRP（mg/L）C3（g/L）C4（g/L）均值57.14±37.31 13.09±23.34 0.93±0.35 0.21±0.13

2.5 IgG4-RD反應指數IgG4-RD反應指數為12.5（9，15）。IgG4-RD 反應指數與受累器官數（r=0.834，P＜ 0.01）、年齡（r=0.288，P=0.026）呈正相關。

2.6 組織病理與免疫組化檢查結果41例患者做了組織病理活檢，可見IgG4相關性疾病特征性表現見表6。

表6 IgG4相關性疾病特征性病理表現Tab.6 Characteristic pathological manifestations of IgG4-related diseases

2.7 治療與轉歸41例患者使用了糖皮質激素（初始為強的松相當劑量0.5～1.0 mg/kg·d），其中10例聯合使用免疫抑制劑，主要為甲氨蝶呤、環磷酰胺，個別為酶酚酸酯、來氟米特、沙利度胺等。30例患者經激素等治療后病情好轉，復查IgG4水平下降。

3 討論

IgG4相關性疾病是一種多器官的免疫介導的疾病，它與許多惡性、感染性和炎性疾病有相似之處，它在過去一個多世紀里都不被人們認識。對IgG-RD提高認識是必要的，他是可治的疾病［3］。IgG4相關性疾病的特征是IgG4濃度升高以及有IgG4+漿細胞浸潤的組織腫脹，可多器官受累［4］。

典型的IgG4相關性疾病患者一般為中老年，自身免疫性胰腺炎診斷的平均年齡是67歲，男女比例3∶1［1，6］。本研究的人口學統計有類似的結論，患者平均（58.72±14.11）歲，男女比例2.75∶1。累及胰腺的患者以男性多見，而累及眼眶、唾液腺以及鼻竇者則男女患者數基本相等［7］，至于為何不同器官的受累有這種性別差異目前原因仍不明確。目前仍未有家族性的IgG4-相關性疾病報道，因此該病是否存在遺傳易感性仍未有證據［3］。

血清IgG4濃度升高對于診斷IgG4相關性疾病的敏感性及特異性都不高，大約20%的1型自身免疫性胰腺炎（IgG4相關性胰腺炎）患者血清IgG4濃度正常［8-9］。在多器官損害的患者中IgG4濃度正常者較少［10］。在一項研究中，沒有IgG4相關性疾病的患者中有22%的血清IgG4濃度高于正常值的兩倍［10］。IgG4與總IgG的比例升高（＞10%）會增加診斷特異性，尤其是當IgG4濃度僅輕微升高時［11］。本研究中IgG4不升高的患者超過10%。患者常常體重減輕，但發熱則不常見［3］。本研究中僅1/10患者伴有發熱，而體重下降患者接近1/4。

本病可累及唾液腺、眶周包括淚腺、耳鼻喉、甲狀腺、淋巴結、主動脈及冠脈、主動脈周圍炎及腹膜后纖維化、肺部、腎臟、胰腺、膽道及膽囊、硬腦膜、垂體、縱隔、腸系膜、皮膚、周圍神經、前列腺等［3］。各種器官表現的患病率目前尚不清楚，但自身免疫性胰腺炎、下頜下腺炎、淚腺炎和IgG4相關性的腹膜后纖維化是最常見的疾病特征［3］。INOUE等［12］的研究中，235例IgG4相關性疾病患者中胰腺炎發生率最高，為60%，其次是唾液腺炎（34%）、小管間質性腎炎（23%）、淚腺炎（23%）以及主動脈周圍炎（20%），95%的患者有以上5個最常見受累表現中的至少一種。其他器官受累百分比低于15%。淋巴結腫大見于14%患者。WALLACE等［13］研究的 125例患者中，淋巴結27.2%，胰腺19.2%，腹膜后纖維化18.4%，肺17.6%，腎臟12%，膽道9.6%，前列腺3.2%，肝臟2.4%，皮膚1.6%。本研究中胰腺受累比例與INOUE等的研究類似，但高于WALLACE等的研究，同時膽道、淋巴結、肝臟受累比例亦更高。而唾液腺、淚腺以及腹膜后纖維化比例低于上述文獻。腎臟、肺部、皮膚以及前列腺受累比例則與文獻中類似。本研究發現患者大多數有多個受累器官，這與STONE等［1］的研究也是一致的，而受累器官數越多的患者由于提起對本病的警惕因此獲得確診時間可能越短。

實質性受累器官例如胰腺、腎臟可表現為彌漫性腫大，而管腔性器官例如膽管、支氣管則為彌漫性管壁增厚［14-15］。偶爾可見器官內散在的結節狀病變。本研究中胰腺、唾液腺、淚腺、垂體可見彌漫增大，而肺部、腎臟以及胃腸道可見結節狀占位病變。

IgG4相關性疾病的3個最主要病理特征是淋巴漿細胞浸潤、閉塞性靜脈炎和席紋狀纖維化［16］。嗜酸性粒細胞浸潤也較常見［3］。本研究發現嗜酸性粒細胞水平升高以及病理中發現嗜酸性粒細胞浸潤者超過15%。文獻［7，16］指出，纖維化對于本病診斷也是重要的，尤其是以徑向排列的膠原纖維為特征的席紋狀纖維化，貫穿組織分布，是本病病理的獨特模式。淚腺和淋巴結內可無席紋狀纖維化。淋巴結中纖維化的罕見意味著僅僅通過淋巴結病理學檢查來診斷IgG4相關性疾病是困難的。若以細針穿刺取組織行病理檢查則有可能看不到這些典型的表現［3］。本研究中超過半數的患者的組織活檢中可見纖維化的病理表現，考慮與活檢部位以及方法有關。靜脈的特征性病變為閉塞性靜脈炎，是中等大小靜脈的部分或完全閉塞。唾液腺、淚腺、淋巴結以及腎臟病理中較少見閉塞性靜脈炎［7，16］。本研究中患者組織病理學檢查幾乎未見閉塞性靜脈炎相關描述，考慮需提高病理科醫生對本病的進一步認識。

不論血清IgG4濃度如何，組織部位大量IgG4陽性漿細胞浸潤都是本病的標志特征［3］。IgG4陽性漿細胞在病變中的的浸潤通常是彌漫性的，局灶聚集并不典型［3］。對于不同的組織有特定的IgG4陽性漿細胞數目的要求。一項國際病理學共識提出，對于唾液腺炎，每個高倍視野至少100個IgG4陽性漿細胞，而自身免疫性胰腺炎，胰腺中每個高倍視野超過50個細胞即可診斷［16］。IgG4+與IgG+漿細胞的比例必須至少為40%（通常為70%或更高）［3］。但不能僅憑IgG4陽性細胞的浸潤就診斷IgG4相關性疾病，因為這樣的漿細胞可能存在于其他炎癥和腫瘤疾病中［17］。這意味著排除其他疾病是診斷本病很重要的環節。纖維化可在長期疾病過程中占主導地位，而病程長的病例中細胞浸潤的組織學特征可能變得不那么特異，只表現為特發性的纖維化的表現，而未被診斷為IgG4相關性疾病［3］。

本研究發現腎損害患者的C3水平顯著低于無腎損害者，與文獻［3］一致，抗核抗體與類風濕因子等傳統風濕病相關的自身抗體會出現在本病的部分患者中，ESR及CRP等炎癥指標在本病患者中常常升高。

由于本病常表現為器官腫大或占位性病變，因此IgG4相關性疾病與惡性腫瘤的鑒別是至關重要的［3］。本研究發現1/4的患者曾被診斷為腫瘤性疾病，其中不少是影像學檢查后提示高度懷疑惡性腫瘤，而行病理檢查后卻找不到腫瘤的組織學證據。這提示臨床工作中遇到類似情況需考慮到本病的可能。本病中僅有不到1/10的患者在風濕免疫科獲得本病診斷，因此，提高各科醫生對此病的認識很重要。

2015年ACR關于IgG4相關性疾病治療的專家共識建議，若無禁忌證，糖皮質激素是IgG4相關性疾病活動性患者的一線誘導治療藥物（2b級證據，B級推薦）［18］。文獻［3］指出IgG4相關性疾病的臨床表現大多數對糖皮質激素的治療有反應。對于治療開始前無法進行組織診斷的病例，若糖皮質激素的治療迅速起效，可以進一步確認IgG4相關性疾病的診斷。對糖皮質激素反應不佳者應提高對其他疾病的警惕，尤其是癌癥。對糖皮質激素的反應也因受累器官和纖維化程度而異［1］。纖維化程度越高的激素治療效果可能越差［3］，這提示早期診斷的重要性。大多數患者在糖皮質激素治療后血清IgG4濃度顯著下降，但在一項研究中，182例患者中有115例（63%）未恢復正常范圍［19］。10%的IgG4濃度持續正常的患者出現臨床復發［19］。關于免疫抑制劑在本病中使用的研究較少，專家［18］對此的建議僅為4級證據，C級推薦。本研究中41例使用激素治療的患者中30例病情好轉。治療后臨床表現好轉的同時IgG4水平下降，提示IgG4水平可能可作為評估本病治療效果的指標之一，但需更多對照研究來進一步證實。

綜上，IgG4相關性疾病是一種累及多器官的免疫介導的慢性炎癥伴纖維化疾病，可表現為組織腫脹或腫塊，也可表現為炎癥或器官功能受損，易誤診為腫瘤，血IgG4水平升高是一個重要提示，但并非診斷的必要或充分條件，病理檢查是診斷的重要手段，使用激素是有效的治療措施。本研究對患者的診治經過、受累器官進行了詳細分析。但由于是單中心回顧性分析，未有長期跟蹤隨訪、部分患者未能完善病理檢查、樣本量不夠大，需要更完善的前瞻性研究以及更大樣本量的研究以進一步闡明本病的臨床特征，深入探討本病各個器官受累具體表現、血清學以及病理學表現是本課題組下一步研究方向，以進一步提高對本病的早期診斷和治療。