骨化三醇聯合益腎化濕顆粒對糖尿病腎病微炎癥及氧化應激的影響

劉翠蘭 王琳琳 楊文 劉圣君 曹艷春 潘星 劉華

河北北方學院附屬第一醫院1腎內科；2血液凈化中心（河北張家口075000）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）又稱糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病最為嚴重的并發癥，患者腎小球濾過率降低而影響腎功能，疾病進展至終末期會導致患者死亡［1］。對終末期患者常采用腹膜透析治療，能夠延長其生存期，但長期透析治療會導致微炎癥狀態、腎功能受損，機體出現鈣磷代謝異常，氧化/抗氧化平衡失衡［2-3］。骨化三醇是治療DN的常用藥物，單獨實用效果不佳，且長期服用副作用較大，近年來發現中西醫結合治療可提高其療效。中醫認為DN為氣陰兩虛兼血瘀證，以升陽補脾、益腎化濕、利水消腫為主要治療原則，益腎化濕顆粒可燥脾祛濕，利水消腫，補脾益腎［4］，目前并未見骨化三醇聯合益腎化濕顆粒治療DN的研究報道。本研究旨在探討骨化三醇聯合益腎化濕顆粒對DN微炎癥及氧化應激的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象選取2016年2月-2018年3月收治的104例DN患者作為研究對象。納入標準：（1）所有研究對象均符《糖尿病腎臟病的診斷和治療》［5］的相關西醫診斷標準及《糖尿病腎病中醫辨證論治》［6］中DN的相關中醫診斷標準，且辨證分型為脾腎兩虛、淤血阻滯型；（2）年齡在18～75歲之間者；（3）腎小球過濾率（GFR）小于15 mL/（min.1.73 m2）者；（4）近30 d內未服用任何維生素、他汀類、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）等藥物者；（5）24 h尿白蛋白排泄率 ＞30 mg者；血糖穩定，且空腹血糖≤10 mmol/L者；（6）血清甲狀旁腺激素（iPTH）＞300 Pg/mL，血Ca2+＜2.54 mmo1/L，血P3+＜1.78 mmo1/L，鈣磷乘積＜ 55 mg2/dL2；（7）患者具有良好的依從性；所有患者及家屬均知情同意。排除標準：（1）合并急慢性腎小球腎炎、尿路感染及心力衰竭者；服用免疫抑制劑或糖皮質激素者；（2）腎血管性高血壓者；對本研究藥物過敏者；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）有惡性腫瘤者；（5）合并心、肝、腦等其他嚴重軀體疾病者等。所有患者按隨機數字表法分為對照組（n=52）及觀察組（n=52）。對照組男25例，女27例；年齡42～73歲，平均（51.26±3.89）歲；病程1～10年，平均（4.87± 1.27）年。觀察組男23例，女29例；年齡39～74歲，平均（52.03±4.02）歲；病程1.5～10.6年，平均（4.91± 1.29）年。兩組患者性別、年齡、病程之間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究已通過我院醫學倫理委員會的審批。

1.2治療方案兩組均采用持續不臥床腹膜透析處方，使用葡萄糖腹膜透析液，每日進行4次腹透液交換，每次入液量約2 000 mL，于腹腔保留4～6 h，第4袋腹膜透析液夜間留腹，期間用胰島素控制血糖，糾正貧血，控制血壓。對照組給予口服骨化三醇（R.P.Scherer GmbH&Co.KG（德國），國藥準字H20030491，0.25 μg/片），1片/次，1次/d。觀察組在對照組的基礎上聯合益腎化濕顆粒（廣州康臣藥業有限公司，國藥準字Z20090250，10 g/袋）治療，1袋/次，3次/d。兩組均持續用藥2個月。

1.3觀察指標分別于治療前及治療2個月后采集兩組患者晨起空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心5 min后取血清，于-70℃保存備用。（1）采用全自動化儀測定兩組患者治療前及治療2個月后患者血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，并計算肌酐清除率（Ccr），Ccr＝［（140-年齡）× 體重（Kg）］/［0.818 × Scr（μmol/L）］。（2）營養學相關指標：采用全自動生化分析儀檢測兩組治療前及治療2個月后血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）水平；采用血細胞分析儀檢測血清血紅蛋白（Hb）水平；采用改良主觀綜合性營養評估（SGA）量表評估患者營養狀況，總分計35分，分數越高營養狀況越差。（3）采用免疫熒光法檢測兩組患者治療前及治療2個月后血清超敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平；采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、白介素-6（IL-6）水平。（4）測定治療前及治療2個月后兩組患者血清氧化應激指標水平，采用ELISA測定丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和晚期蛋白氧化產物（AOPPs）。

1.4統計學方法應用SPSS 21.0軟件進行數據處理，數據均符合正態分布，方差齊，計量資料與計數資料分別以（± s）及%表示，兩組間比較采用t檢驗及χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療前后血清腎功能指標比較治療2個月后兩組血清BUN、Scr水平較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組較對照組顯著降低（P＜0.01），兩組血清Ccr水平顯著升高（P＜0.05），且觀察組較對照組顯著降低（P＜0.01）。見表1。

2.2兩組治療前后營養學相關指標比較與治療前比，治療2個月后兩組血清ALB、PA、Hb水平顯著升高（P＜0.05），且觀察組顯著高于對照組（P＜0.01），兩組SGA評分顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對照組（P＜0.01）。見表2。

表1 兩組患者治療前后血清腎功能指標比較Tab.1 Comparison of serum renal function in 2 groups before and after treatment ± s

表1 兩組患者治療前后血清腎功能指標比較Tab.1 Comparison of serum renal function in 2 groups before and after treatment ± s

注：與治療前比，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，##P＜0.01

組別對照組觀察組例數52 52治療時間治療前治療2個月后治療前治療2個月后BUN（mmol/L）14.04±3.61 12.68±2.87*14.85±3.48 10.68±2.16**##Scr（μmol/L）172.68±15.07 104.27±10.91**172.83±15.16 71.06±8.72**##Ccr（mL/min）17.67±5.64 20.34±7.36*17.71±5.71 27.85±9.24**##

表2 兩組治療前后營養學相關指標比較Tab.2 Comparison of nutrition related indicators in 2 groups before and after treatment ± s

表2 兩組治療前后營養學相關指標比較Tab.2 Comparison of nutrition related indicators in 2 groups before and after treatment ± s

注：與治療前比，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，##P＜0.01

組別對照組觀察組例數52 52治療時間治療前治療2個月后治療前治療2個月后ALB（g/L）30.81±2.92 32.75±3.16**30.76±2.89 37.85±3.84**##PA（g/L）0.31±0.05 0.34±0.06**0.32±0.05 0.42±0.07**##Hb（g/L）90.21±10.34 94.71±11.24*90.36±10.41 118.27±24.62**##SGA評分（分）19.81±6.72 16.76±5.94*19.69±6.65 9.84±2.97**##

2.3 兩組患者治療前后血清炎性因子比較治療前比，治療2個月后兩組血清hs-CRP、IL-8、IL-6、TNF-α水平顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對照組（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清氧化應激水平比較與治療前比，治療2個月后兩組血清MDA、AOPPs水平顯著降低（P＜0.01），且觀察組顯著低于對照組（P＜0.01），血清SOD水平顯著升高（P＜0.01），且觀察組顯著高于對照組（P＜0.01）。見表4。

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors in 2 groups before and after treatment ± s

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors in 2 groups before and after treatment ± s

注：與治療前比，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，##P＜0.01

組別對照組觀察組例數52 52治療時間治療前治療2個月后治療前治療2個月后hs-CRP（mg/L）6.37±1.72 4.87±0.97**6.41±1.74 2.68±0.74**##IL-8（mg/L）2.79±1.15 2.04±0.91**2.83±1.12 1.23±0.49**##IL-6（ng/L）7.67±2.15 6.04±1.62**7.71±3.17 4.92±1.01**##TNF-α（ng/L）10.36±5.91 8.52±2.53*10.21±5.82 6.75±1.83**##

表4 兩組患者治療前后血清氧化應激水平比較Tab.4 Comparison of serum oxidative stress levels in 2 groups before and after treatment ± s

表4 兩組患者治療前后血清氧化應激水平比較Tab.4 Comparison of serum oxidative stress levels in 2 groups before and after treatment ± s

注：治療前比，**P＜0.01；與對照組比較，##P＜0.01

組別對照組觀察組例數52 52治療時間治療前治療2個月后治療前治療2個月后MDA（nmol/mL）8.14±1.18 7.52±1.04**8.19±1.20 4.23±2.07**##SOD（IU/mL）24.76±2.48 27.32±2.83**25.02±2.51 54.38±3.94**##AOPPs（μg/L）64.71±10.58 58.92±9.27**63.94±10.42 45.62±7.38**##

3 討論

DN是常見的微血管合并癥，長期的高血糖導致的氧化應激反應可誘發腎小球內皮細胞結構損傷及修復障礙，進而導致血管喪失生理性屏障功能［7］。而血管屏障喪失會激活炎性因子生成，導致機體發生微炎癥，進一步導致腎血管損傷及基質纖維化，嚴重危及DN患者生命安全［8］。目前多采用腹膜透析治療DN，其對患者血流動力學影響較小，可排除機體毒素及多余水分，減輕對機體的損傷，但長期治療會造成機體毒素吸收增加，機體處于微炎癥狀態，出現營養不良、心血管疾病等并發癥［9］。骨化三醇可抑制炎性反應，保護殘余腎功能，但對合并癥及并發癥治療難度較大，同時具有不同程度的副作用。

DN屬于中醫“消渴”、“水腫”等范疇，中醫學認為其發病機制主要為腎之氣陰兩虛，致脈絡空虛，瘀滯于腎絡，諸癥叢生［10-11］。《靈柩·五變》中記載；“五臟皆柔弱者，善病消癉，而五臟之傷，窮必及腎”，認為腎陰不足，陰陽兩虛，致腎體勞衰，使病情繼續發展；《醫宗必讀·卷一》中記載：“夫脾具土德，脾安則土為金母，金實水源。土不凌水，水安其位，故脾安則腎俞安”，認為DN與脾虛有關。因此以升陽補脾、益腎化濕、利水消腫為主要治療原則，本研究所用益腎化濕顆粒出自李杲的《脾胃論》，方中人參可補脾益肺，生津安神；黃芪脾腎雙補，利水消腫；白術健脾益氣，燥濕利水；茯苓利水滲濕，健脾寧心；清半夏燥濕化痰，消痞散結；羌活、獨活、防風、可行氣除濕；澤瀉利水滲濕，清熱導尿；大棗補中益氣，健脾益胃；柴胡、黃連清熱燥濕，瀉火解毒；白芍斂陰止汗，平肝止痛；陳皮、生姜溫胃散寒，理氣健脾；炙甘草調和諸藥，全方共奏補腎益氣、利水化濕、益腎補脾等功效。有研究報道［12］，益腎化濕顆粒可減少循環血量，減少腎血流量，改善尿蛋白，降低腎小球內的高濾過及高灌注，治療DN效果顯著。本研究結果顯示，治療2個月后兩組血清BUN、Scr水平較治療前顯著降低，且觀察組較對照組顯著降低，血清Ccr水平顯著升高，且觀察組較對照組顯著升高；與治療前比，治療2個月后兩組血清ALB、PA、Hb水平顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，SGA評分顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，提示骨化三醇聯合益腎化濕顆粒可顯著改善DN患者腎功能，提高其營養狀態。

研究報道［13］，腹膜透析治療DN有80%的患者處于微炎癥狀態，同時炎性因子生成又增強氧化應激反應程度，從而形成瀑布效應。劉秀艷［14］發現益腎化濕顆粒可增強機體免疫力，改善微循環，增強肝臟解毒作用，減少尿蛋白排泄量，改善患者的微炎癥及氧化應激狀態，延緩DN的進展。本研究中與治療前比，治療2個月后兩組血清MDA、AOPPs水平顯著降低，且觀察組較對照組顯著降低，SOD水平顯著升高，且觀察組較對照組顯著升高，提示骨化三醇聯合益腎化濕顆粒可顯著改善DN患者氧化應激狀態。推測可能與人參可調節人體免疫功能，增強肝臟解毒作用；黃芪可增強機體免疫力，改善微循環；白術具有利尿作用，促進鈉排出；茯苓可增強免疫功能，具有修復腎小球基底膜損傷的功能；澤瀉可調節水液代謝，加速體內毒素排出；白芍可抑制中樞神經系統，具有抗菌作用；陳皮、生姜溫胃散寒，理氣健脾等有關［15-16］。骨化三醇是維生素D3核心代謝產物，可有效保護腎小球濾過膜結構蛋白，改善腎功能及免疫功能，同時可以抑制炎性因子［17］。本研究結果顯示，治療前比，治療2個月后兩組血清hs-CRP、IL-8、IL-6、TNF-α水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，提示骨化三醇聯合益腎化濕顆粒可降低糖尿病腎病炎癥反應。推測與清半夏可抑制炎性反應，改善微循環；柴胡具有抗炎鎮痛，抗肝損傷的作用；黃連具有抗炎抗菌的作用等有關。

綜上，骨化三醇聯合益腎化濕顆粒可顯著改善DN患者腎功能，提高其營養狀態，抑制炎性反應，改善氧化應激狀態，從上述指標反映了中西聯合用藥較單純用藥治療效果突出，值得臨床推廣應用，但本研究存在樣本量少、隨機方法簡單等不足，因此需要進一步深入研究。