卵巢功能去勢在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的應(yīng)用

白文輝

青海紅十字醫(yī)院乳腺外科（西寧 810000）

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國2015年乳腺癌發(fā)病人數(shù)約為26.9萬例，占女性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的15%，病死率約為7萬例/年，占女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的7%［1］。隨著目前我國女性結(jié)婚及生育年齡的推遲，越來越多的年輕乳腺癌患者在治療過程中有保護(hù)卵巢功能的需求［2］。因此在治療疾病的同時尋求到一種針對卵巢功能保護(hù)的措施和方法，成為了提高乳癌患者生存質(zhì)量的主要問題［3］。為具體探討卵巢功能去勢在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用的臨床價值，現(xiàn)選取118例確診為絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者作為研究對象納入本研究，作出具體分析如下，以期為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2016年1月至2018年1月118例確診為絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者作為研究對象，初始隨機分為觀察組與對照組，排除脫落對象后，最終進(jìn)入研究的人數(shù)為觀察組58例，對照組58例。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有研究對象經(jīng)病理學(xué)檢查證實為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者；（2）所有研究對象臨床資料完整可靠，可以積極的配合治療及隨訪；（3）所有研究對象均為年齡在18歲到45歲之間的未絕經(jīng)婦女；（4）所有研究對象乳腺癌原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶病理經(jīng)免疫組化檢測雌激素受體陽性，伴或不伴孕激素受體陽性；（5）所有研究對象在確診轉(zhuǎn)移性乳腺癌后均接受解救化療，根據(jù)需要決定是否行放療；（6）所有研究對象出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌之前未接受過相應(yīng)內(nèi)分泌治療；（7）所有研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有循環(huán)、消化、內(nèi)分泌、血液及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；（2）伴有嚴(yán)重精神類疾病的患者；（3）近3個月內(nèi)有接受過其他可能干擾本研究結(jié)果治療手段的患者；（4）在研究過程中依從性差或中途退出治療的患者。

1.2治療方法對照組研究對象接受常規(guī)化療。觀察組研究對象在對照組基礎(chǔ)上給予戈舍瑞林（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100315）皮下注射，3.6 mg/次，每次間隔28 d，治療5至6個周期。

1.3血液標(biāo)本采集所有研究對象入院確診后均于開始治療前、治療后6個月以及治療后12個月的清晨空腹分別抽取靜脈血3 mL，靜置后離心15 min，速率為3 000 r/min，分離血清并置于-80℃環(huán)境下保存，做好時間標(biāo)記。待所有標(biāo)本采集完畢后進(jìn)行檢測。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1一般資料分別收集兩組研究對象的年齡、體質(zhì)量、激素受體狀態(tài)、病理類型、轉(zhuǎn)移數(shù)目、轉(zhuǎn)移部位以及接受的解救化療方案等相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，臨床資料搜集由我院專業(yè)醫(yī)師完成。

1.4.2療效判斷所有研究對象均于治療前、治療過程中、治療結(jié)束后以及隨訪過程中定期進(jìn)行影像學(xué)檢查以測量病灶情況。療效判斷采用WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）病灶消失判定為完全緩解；（2）病灶縮小面積大于50%判定為部分緩解；（3）病灶縮小面積在50%至25%之間，或增大面積小于25%判定為病變穩(wěn)定；（4）病灶增大面積大于25%，或出現(xiàn)了新發(fā)病灶判定為病變進(jìn)展。總有效病例數(shù)=完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)；疾病控制例數(shù)=完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+病變穩(wěn)定病例數(shù)。

1.4.3相關(guān)激素水平檢測本研究納入的激素包括雌二醇（estradiol，E2）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH），試劑盒購買于德國羅氏有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測E2及FSH水平。

1.4.4卵巢血流相關(guān)指標(biāo)的檢測所有研究對象均在月經(jīng)第5至7天接受卵巢血流相關(guān)指標(biāo)檢測，排空膀胱后取截石位，采用GE-Vivid 7型彩超診斷儀將套有避孕套的探頭置入陰道內(nèi)，觀測卵巢間質(zhì)動脈的峰值流速（peak systolic velocity，PSV）及阻力指數(shù)（resistance index，RI）。另選取50例健康體檢人人群作為正常人群的基線對照。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用Pearson χ2檢驗，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組研究對象一般狀況比較兩組研究對象一般狀況中年齡、體質(zhì)量、激素受體狀態(tài)、病理類型、轉(zhuǎn)移數(shù)目、轉(zhuǎn)移部位以及接受的解救化療方案相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明其具有基線可比性。見表1。

表1 兩組研究對象一般狀況比較Tab.1 Comparing of general status of two groups（n=58） ± s，例

表1 兩組研究對象一般狀況比較Tab.1 Comparing of general status of two groups（n=58） ± s，例

項目年齡（歲）體質(zhì)量（kg）激素受體狀態(tài)ER（+）PR（+）ER（+）PR（-）病理類型浸潤性導(dǎo)管癌浸潤性小葉癌髓樣癌炎性乳癌轉(zhuǎn)移數(shù)目1個2個及以上轉(zhuǎn)移部位淋巴結(jié)胸壁皮膚肺肝骨解救化療方案CAF TAC DA NFL觀察組41.72±5.32 61.23±8.42 49 9 50 4 2 2 3 8 20 10 14 17 8 9 2 0 18 13 7對照組40.88±5.79 60.32±9.01 50 8 48 5 3 2 3 9 19 12 16 15 7 8 2 2 17 13 6 t/χ2值0.64 0.55 51.28 54.21 55.38 57.29 53.29 P值0.53 0.61 0.53 0.41 0.38 0.33 0.47

2.2兩組研究對象療效比較兩組研究對象經(jīng)過治療后療效相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組總有效率（44.83%）較對照組總有效率（32.76%）高，觀察組疾病控制率（60.34%）較對照組疾病控制率（44.83%）高。見表2。

表2 兩組研究對象療效比較Tab.2 Comparing of curative effect of two groups（n=58）例

2.3 兩組研究對象相關(guān)激素水平比較兩組研究對象治療前FSH及E2水平相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月后兩組研究對象FSH及E2水平較治療前均有所下降，且兩組研究對象治療后FSH及E2水平相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組FSH及E2水平均較對照組高；治療12個月后觀察組研究對象FSH及E2水平較治療6個月時有所升高，而對照組研究對象FSH及E2水平較治療6個月時無明顯改變。見表3和圖1。

表3 兩組研究對象相關(guān)激素水平比較Tab.3 Comparing of associated hormone levels of two groups（n=58） ± s

表3 兩組研究對象相關(guān)激素水平比較Tab.3 Comparing of associated hormone levels of two groups（n=58） ± s

項目治療前FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）治療6個月后FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）治療12個月后FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）觀察組6.56±1.24 179.34±12.38 4.30±0.58 132.48±7.49 5.77±0.31 141.30±9.38對照組6.44±1.31 177.45±13.20 3.39±0.75 76.49±6.50 3.31±0.64 75.32±7.01 t值0.62 0.71 2.58 2.70 2.65 2.68 P值0.55 0.47 0.01 0.00 0.00 0.00

2.4 兩組研究對象卵巢血流相關(guān)指標(biāo)的比較經(jīng)測量正常人群PSV為（8.83± 0.84）cm/s，RI為1.77±0.23。兩組研究對象治療前PSV及RI相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月及12個月后兩組研究對象PSV較治療前均有所下降，且兩組研究對象治療后PSV相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組PSV均較對照組低；治療6個月及12個月后兩組研究對象RI較治療前均有所上升，且兩組研究對象治療后RI相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組RI均較對照組高。見表4。

圖1 兩組研究對象相關(guān)激素水平比較Fig.1 Comparison of hormone levels between the two groups

表4 兩組研究對象卵巢血流相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.4 Comparing of ovarian perfusion relevant indicators of two groups ± s

表4 兩組研究對象卵巢血流相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.4 Comparing of ovarian perfusion relevant indicators of two groups ± s

項目治療前PSV（cm/s）RI治療6個月后PSV（cm/s）RI治療12個月后PSV（cm/s）RI觀察組（n=58）20.33±2.29 0.66±0.15 11.28±1.15 1.47±0.37 9.37±0.93 1.71±0.39對照組（n=58）20.48±2.35 0.65±0.16 14.96±0.51 1.17±0.28 11.93±0.87 1.37±0.28 t值0.60 0.55 2.65 2.61 2.70 2.73 P值0.57 0.61 0.00 0.01 0.00 0.00

3 討論

乳腺癌目前已成為威脅女性身心健康的最主要腫瘤之一，發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第一位［5］，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢，國外研究發(fā)現(xiàn)約四分之一乳腺癌患者處于絕經(jīng)前期［6］，在國內(nèi)則約超過了半數(shù)乳腺癌患者處于絕經(jīng)前期［7］。隨著女性癌癥患者生存率的逐步提高，目前在乳腺癌的輔助治療手段上，主要包括化療及手術(shù)去勢治療。臨床上化療可使乳腺癌患者獲益是肯定的，但同時也損害了患者的卵巢功能，這一醫(yī)源性損傷可誘發(fā)絕經(jīng)前婦女卵巢功能減退，導(dǎo)致提前閉經(jīng)以及不育，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了不利影響［8］，手術(shù)治療則為不可逆的有創(chuàng)性手段，患者的接受度較低［9］。目前在學(xué)界已公認(rèn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與雌激素有著密切的關(guān)系，若對雌激素進(jìn)行阻斷則可有效遏制乳腺癌細(xì)胞的生長，并且誘導(dǎo)腫瘤的自身凋亡［10］。藥物去勢是指通過藥物作用的手段抑制患者卵巢功能，在避免手術(shù)對生物體的直接損傷作用的條件下達(dá)到與手術(shù)去勢相同的效果［11］。

戈舍瑞林是常用的促黃體激素釋放激素類藥物，其結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性促黃體激素釋放激素類似，可與垂體前葉促黃體激素釋放激素受體結(jié)合［12］。有學(xué)者提出戈舍瑞林治療乳腺癌取得的治療效果與手術(shù)去勢的療效相當(dāng)，可以有效取代手術(shù)卵巢去勢的傳統(tǒng)手段［13］。有學(xué)者提出戈舍瑞林作為一種可逆性卵巢功能抑制劑，當(dāng)研究對象停止使用該藥物1年以后，90%的研究對象月經(jīng)復(fù)潮，其平均復(fù)潮時間為 5 個月［14］。HACKSHAW 等［15］對乳腺癌患者長達(dá)12年的研究隨訪結(jié)果中顯示，針對不同治療方案的乳腺癌患者加用戈舍瑞林后，可使其死亡風(fēng)險降低2.6%至8.5%。但同時需警惕乳腺癌患者卵巢功能的恢復(fù)可能會刺激隱匿性腫瘤細(xì)胞的生長，尤其是激素敏感類型的腫瘤，從而誘發(fā)新發(fā)病灶或加重原有疾病［16］。

在治療效果上接受戈舍瑞林皮下注射的患者總有效率（44.83%）及疾病控制率（60.34%）均較常規(guī)化療組的總有效率（32.76%）和疾病控制率（44.83%）高，說明卵巢功能去勢在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用具有較好的臨床療效。本研究中納入的FSH及E2是評價卵巢功能的直觀指標(biāo)。當(dāng)卵巢功能衰退時，抑制素分泌減少，解除了其對FSH分泌的抑制，F(xiàn)SH的水平隨之升高［17］，E2水平則是隨著FSH水平波動而波動的下游激素。本研究結(jié)果表明治療6個月后兩組研究對象FSH及E2水平較治療前均有所下降，且接受戈舍瑞林皮下注射的患者較常規(guī)化療組FSH及E2水平高。但治療12個月后觀接受戈舍瑞林皮下注射的患者FSH及E2水平較治療6個月時有所升高，而接受常規(guī)化療的對照組FSH及E2水平較治療6個月時無明顯改變。這說明戈舍瑞林通過抑制垂體分泌卵泡刺激素來抑制卵巢雌二醇的合成，在化療期間通過抑制卵巢功能，可以達(dá)到減輕化療藥物對卵巢的損害的作用，從而達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的，并且這種作用是可逆的。卵巢血流變化可用來評估卵巢功能［18］，卵巢的血液供應(yīng)來自于子宮動脈的上行支以及卵巢動脈，為卵泡及黃體提供營養(yǎng)，使其充分發(fā)育后產(chǎn)生激素［19］。本研究中選取的PSV可以反映卵巢的儲備功能，RI則可反映卵巢收縮期峰值流速與舒張期低值流速的比值，兩者聯(lián)合檢測可較好的反應(yīng)卵巢的血流情況，且血流情況可作為評估治療后卵巢功能的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療6個月及12個月后均為接受戈舍瑞林皮下注射的患者較常規(guī)化療組的患者卵巢血流相關(guān)指標(biāo)呈現(xiàn)較好的狀態(tài)，說明戈舍瑞林可在一定程度上保護(hù)卵巢的血流供應(yīng)，保護(hù)卵巢功能，這對于有維持正常月經(jīng)周期及生育功能的女性患者來說無疑是意義重大的。

綜上所述，卵巢功能去勢在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用不僅具有較好的療效，而且能有效預(yù)防化療引起的卵巢功能損傷，具有保護(hù)卵巢功能的作用，從而提高患者的生存質(zhì)量。對于其他有保留生育功能需求的激素相關(guān)性腫瘤女性患者，戈舍瑞林也有可能可以作為一種新的選擇及研究方向。同時本研究由于納入的研究樣本局限于1所醫(yī)院，很多結(jié)果無法通過統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)差異。且本研究針對相關(guān)激素的檢測只選取了治療前、治療6個月后以及治療12個月后的3個時間點，無法繪制出完整的激素水平變化曲線從而更為明確的掌握相關(guān)的病生理機制，本課題研究小組將在后期的研究中對此進(jìn)行深入探討。