術后認知功能障礙的研究進展

劉歡，顧小萍

(南京醫科大學鼓樓臨床醫學院麻醉科，江蘇 南京 210008)

術后認知功能障礙(POCD)是老年患者最常見的一種術后并發癥，它是指思維過程的輕微障礙，主要表現為人格、社交能力及認知能力的改變。部分患者發生POCD后可以恢復認知功能，不過仍有少數患者會出現長期的認知功能改變，損害患者的記憶能力、認知能力、社交能力及注意力等，對患者的健康產生顯著影響。

1 POCD的發病機制

目前POCD的發病機制尚不清楚，主流的學說包括炎癥反應、中樞膽堿能系統功能降低、突觸功能障礙、蛋白功能異常等。

1.1炎癥反應炎癥反應的增強，特別是中樞神經系統炎癥反應的增強可以作為POCD發生率的預測因素。嚙齒類動物術后海馬炎性因子釋放的增加以及小膠質細胞的激活與術后空間學習能力和記憶能力的損害有關，炎性因子拮抗劑能夠改善小鼠POCD的發生[3]。此外，不論是單純麻醉還是麻醉合并手術，均能引發體內的炎癥反應，增加小鼠大腦內炎性因子和炎癥細胞水平，特別是海馬部位炎癥反應水平的增高導致神經炎癥，增加了POCD發生的風險[4]。Cibelli等[5]發現海馬內由白細胞介素-1β(IL-1β)介導的炎癥過程可能與POCD的發生有關，通過敲除IL-1β基因和拮抗IL-1β受體，使小鼠神經炎癥和POCD的癥狀得以減輕。在異氟烷麻醉4 h后，老年小鼠海馬IL-1β的表達水平增加，同時出現認知功能障礙[3]。除了IL-1β，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)也與POCD的發生相關。臨床研究發現，接受異氟醚麻醉手術的老年患者POCD發生率顯著高于丙泊酚組老年患者，異氟醚組老年患者血漿TNF-α水平也明顯高于丙泊酚組[6]。同樣，動物實驗中也有類似結果:與非手術組相比，手術組的大鼠認知功能損害顯著增加，大鼠術后海馬TNF-α轉錄水平也升高。給予TNF-α受體抑制劑能夠抑制核因子-κB(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號的激活，改善慢性神經炎癥所致的認知功能減退。IL-1β、TNF-α介導的信號通路在POCD發生中可能起到重要作用。

1.2蛋白功能異常β淀粉樣蛋白(Aβ)不僅在阿爾茨海默病的發病機制中起到重要的作用，也在POCD的發病機制中扮演著重要角色。臨床研究發現，POCD患者血清Aβ水平明顯高于對照組患者[9]。此外，異氟烷麻醉的患者在術后24 h內腦脊液中Aβ40水平明顯升高，地氟烷麻醉的患者在術后2 h內腦脊液中Aβ40水平也顯著升高[10]。Tau蛋白能夠維持微管的穩定性，過度磷酸化的Tau蛋白能降低自身與微管蛋白的結合能力，促使正常微管解聚，最終導致神經元變性。Tau蛋白的磷酸化介導長時程突觸抑制，并快速引起長時程突觸增強和記憶的損害[11]，甚至能夠通過突觸功能障礙和神經元缺失導致認知功能損害。因此，Tau蛋白磷酸化可能是異氟烷引起神經炎癥的下游靶點[12]，通過抑制Tau蛋白磷酸化過程中的特異性信號通路，或許能夠有效治療POCD和其他相關的神經退行性疾病。

1.3中樞膽堿能系統功能降低中樞膽堿能系統在學習、情感記憶、注意力等認知功能調節中起關鍵作用[13]。研究表明，膽堿能系統的功能障礙與年齡以及神經退行性疾病引發的認知功能減退有關。吸入麻醉藥異氟烷對膽堿能系統有重要影響：一方面其可以通過劑量依賴的方式直接作用于中樞膽堿能系統，導致海馬內乙酰膽堿轉移酶的表達降低，從而抑制乙酰膽堿的合成；另一方面異氟烷也可以增加腦內Aβ蛋白的沉積，產生神經毒性反應[14]。長期灌注Aβ蛋白的小鼠出現學習和記憶功能的損害，而Aβ蛋白除了具有神經毒性外，還可抑制多種膽堿能作用[15-16]。對于老年小鼠體內已有認知功能損害的，膽堿能神經元對Aβ蛋白抑制海馬釋放乙酰膽堿的作用更敏感[17]。

1.4突觸功能降低谷氨酸是中樞神經系統主要的興奮性遞質，其能夠與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)結合，將突觸前電信號轉變成突觸后神經元內的鈣離子信號，通過啟動一系列生化級聯反應，導致突觸的可塑性變化。根據突觸功能可塑性變化的性質不同，可分為長時程增強和長時程抑制。它們均能選擇性地修飾行使功能的突觸，增強或減弱突觸間的連接，因此能貯存大量信息，被認為是學習和記憶的重要神經基礎。學者們[18-19]的研究表明，長時程增強是海馬學習和記憶形成的機制。此外，Selkoe[20]也認為認知功能的降低與突觸的損失和功能障礙相關。研究表明，異氟烷能夠通過增加γ氨基丁酸(GABA)能神經遞質的傳遞，引起NMDAR和γ氨基丁酸受體(GABAR)改變，并在NMDAR上拮抗谷氨酸鹽，從而直接抑制長時程增強，導致學習和記憶功能受損[21]。

1.5載脂蛋白E(ApoE)增加ApoE蛋白與膽固醇的代謝有關，能夠介導中樞神經系統膽固醇的轉運，中樞神經系統中膽固醇的功能障礙可能與神經退行性疾病相關[22]。ApoE蛋白存在3種亞型(E2、E3、E4)，其中ApoE4蛋白在目前的神經退行性疾病研究過程中受到的關注最高。Meta分析結果表明，ApoE4蛋白水平與術后1周POCD風險的增加相關[23]。一項前瞻性研究結果發現，攜帶ApoE ε4基因型是POCD的一項危險因素[24]。Cai等[25]研究靜脈和吸入兩種不同麻醉方法下老年患者體內ApoE4與POCD之間是否存在聯系時，首次提出老年患者采用吸入麻醉時，ApoE4蛋白與POCD的發生密切相關。Bryson等[26]未發現ApoE4蛋白與POCD的相關性，但是他們提出ApoE4蛋白可能通過介導膽堿能神經傳遞地改變而促進POCD的發生。目前POCD和ApoE4蛋白之間的聯系仍存在爭議，需要我們進一步研究。

2 POCD發生的危險因素

POCD發生的相關危險因素較多，包括麻醉、手術、年齡、酗酒、睡眠質量、神經系統疾病等。

與麻醉、手術相關的多種因素都可能會影響POCD的發生，包括麻醉方式、麻醉深度、手術類型、術后疼痛等。麻醉方式對于POCD的影響目前沒有定論。行體外沖擊波碎石術的100例患者，椎管內麻醉和全身麻醉下術后第7天POCD的發生率差異無統計學意義[27]，表明POCD的發生可能與麻醉方式無關。不過，Mason等[28]的一項Meta分析表明，全身麻醉相比其他方式的麻醉可能會增加POCD的發生。術后疼痛也是POCD發生的危險因素[29]，而良好的術后鎮痛可能會減少POCD的發生[30]。麻醉過深常伴隨著麻醉藥的過量使用，推薦術中監測麻醉深度，以降低POCD的發生率[31]，但是也有其他研究指出，麻醉深度與POCD的發生并無相關性[32]。手術應激會對機體產生重要影響。一般來說，創傷較大且更具侵入性的手術操作，如腹部、胸部和大血管手術的患者比門診簡單手術的患者存在更大的風險。在一個多中心的研究中，小手術后第7天POCD發生率為6.8%，然而大手術后POCD的發生率卻達到了25.0%[33]。

老齡是POCD發生的決定性因素，年齡越大，POCD的發生率也越高。對非心臟手術老年患者的研究發現，60～69歲的患者術后第3個月POCD的發生率為7%，69歲以上患者術后第3個月POCD的發生率為14%[33]。老年患者往往存在較多的神經血管疾病危險因素、腦白質損傷以及較少的認知儲備[34]，導致老年患者在手術、麻醉等應激后POCD的發生率增加。

酗酒也是POCD的危險因素之一。有酗酒史的老年患者對比其他患者更容易出現術后認知功能的減退。Hudetz等[35]研究發現，酗酒者與無酗酒者的心臟手術患者相比，術后認知功能出現顯著的減退，表明酗酒能夠增加POCD的發生率和易感性。睡眠對于許多疾病的恢復以及中樞神經系統和免疫系統正常功能的維持很重要，尤其是學習和記憶的鞏固。如果出現睡眠剝奪，可導致認知損害[36]。通過褪黑素改善睡眠節律之后，小鼠認知功能得到改善[37]。

POCD的其他危險因素還包括腦血管意外史、術前已有輕微的認知功能損害、感染、二次手術、教育水平低等。

3 展望

綜上所述，POCD的發生與炎癥反應、蛋白功能異常、中樞膽堿能系統功能降低、突觸功能障礙、ApoE增加相關。老齡是POCD發生的決定性因素，其他危險因素還包括手術的大小、睡眠質量、神經系統疾病、教育水平低等。一般來說，現有的麻醉方法比較安全，但是對于任何進行手術和麻醉的患者仍存在一定的風險，特別是老年患者。目前，我們對于POCD的確切發生機制尚未完全理解，因此更好地明確POCD的病因有助于研究POCD的預防策略，以便早期干預、降低發生率，提高患者的術后生活質量。