維生素D對子癇前期的影響及作用機制的研究進展

鄧娜，范翠芳

(武漢大學人民醫院產科，湖北 武漢 430000)

子癇前期(Preeclampsia, PE)是一種在妊娠20周以后出現高血壓，伴或不伴有蛋白尿的多系統臨床表現綜合征。其發病率因種族、地域、生活水平而異，世界平均發病率約為7.5%[1]。PE發病機制還未研究清楚，但是PE的臨床表征常伴隨胎盤的娩出而消失，胎盤是PE發病的中心環節。PE可導致多種嚴重母嬰并發癥，是母嬰發病和死亡的主要原因之一[2]。目前，關于PE的發病機制有多種假說，均只能解釋該疾病的某些方面，尚無一種假說能對PE所有的病理、臨床表現加以解釋，因此，一直是產科研究的熱點。

兩階段假說較完整的解釋了子癇前期的發生發展過程：分為臨床前期和臨床期。臨床前期由于遺傳或環境等因素導致胎盤淺著床。此期為PE的病理改變期，患者暫時還未出現任何臨床表現。第二階段：由于胎盤血流灌注量減少，胎盤缺血缺氧，導致大量的胎盤因子釋放進入母體血液循環，引發全身的炎癥反應、內皮損傷，進而出現子癇前期的多系統的臨床癥狀[3]。PE的發生根源于妊娠早期，而PE的臨床表現出現在孕20周以后；對PE發病機制研究的取材受倫理限制均只能在分娩時獲取，而非PE形成的妊娠早期，因而限制了對PE早期病理改變的研究。PE的可能病因有：免疫炎癥過度激活、滋養細胞侵襲能力不足、胎盤淺著床、血管內皮損傷、氧化應激等。此外，有研究顯示血清維生素D(VitD)水平與PE的發生密切相關，且VitD參與PE發生機制可能涉及上述多個過程[4-5]。筆者對VitD與PE的相關研究進行歸納整理，探討二者之間的相互關系及作用機制。

1 VitD及其生理功能

VitD是一種脂溶性維生素，以VitD2、VitD3兩種生理形式存在。VitD3主要是由皮膚中7-脫氫膽固醇經紫外線照射下轉化而來，此外也可從食物中獲取。 VitD3無生物活性，要經過兩次羥基化反應生成活化形式的1,25-(OH)2-VitD3。第一次羥基化反應在肝臟中進行，催化生成25-(OH)-VitD3，血清中25-(OH)-VitD3水平被認為是衡量循環系統中VitD3水平最穩定的指標。之后在腎臟進行第二次羥基化反應生成1,25-(OH)2-VitD3[6]。VitD參與體內多種生物過程：調節鈣磷代謝、骨質礦化是其最經典的作用；此外VitD還參與免疫調控、細胞增殖、抑制腫瘤等非經典作用。

2 VitD對PE的影響

VitD缺乏癥是一個影響各年齡組人體健康的問題，已在世界范圍內流行。日曬不足導致體內VitD生物合成減少是VitD缺乏的最主要原因；此外，膚色、年齡、經緯度等也會影響VitD的生物合成；一些病理狀態也會影響體內VitD吸收或生物合成。VitD缺乏導致骨密度下降，兒童易患佝僂病，成人易發展為骨質疏松癥[7]。

妊娠期間，胎兒骨骼發育對鈣需求量增加，母體體內發生一系列的代償性生理改變。此期，VitD通過VitD受體依賴途徑促進食物中鈣離子的吸收并向胎盤轉運。而1,25-(OH)2-VitD3則在胎盤生理功能上發揮重要作用：刺激子宮內膜發生蛻膜化、調節胎盤激素的產生。VitD缺乏與多種不良妊娠結局相關，包括PE、胎兒生長受限等[8]。關于VitD缺乏與PE之間關系的研究很多，但結論不盡相同。Bodnar等[9]進行的一個巢式病例對照研究表明：妊娠早期， PE孕婦血清25-(OH)-VitD3水平與正常對照組相比明顯減少，推測孕婦VitD缺乏可能是PE發生的一個獨立危險因素，妊娠早期補充VitD可能預防PE的發生。近期文獻中，也有meta分析和觀察性研究也證實VitD缺乏與PE的發生相關[10-11]。然而，也有不少研究結果與上述主流結果相背離。Van Weert等[12]的研究表明控制各種混雜因素后，初孕婦女PE的發生與體內VitD水平的相關性差異無統計學意義。 Yu等[13]的研究結果表明PE患者與正常對照組在孕早期血清VitD水平的差異無統計學意義。分析上述研究發現，不同研究對VitD缺乏判定的標準不盡相同,且納入研究人群間有差異。

近期的研究結果可以對以上沖突加以解釋。研究發現早發型或者重度PE的發生與孕婦體內VitD水平相關，而PE的整體發生率與VitD水平無顯著相關性。Bodnar等[4]一個大樣本的病例-隊列研究表明在妊娠26周以前，孕婦體內VitD充足者重度PE發生的風險顯著降低，控制孕婦體質指數、種族、運動量、魚類攝入量等混雜因素后，結論仍然成立。Baca等[14]研究得出一致結論。這提示將PE按照病情嚴重程度、孕婦年齡、復發以及不同的標志物分成不同的亞組進行分析有助于我們對PE病因的研究。

3 VitD參與PE發生的分子機制

3.1參與胎盤形成并且影響胎盤功能VitD發揮生物學功能依賴于VitD受體(VDR)和1α-羥化酶的表達，而VDR和1α-羥化酶廣泛存在于許多非經典組織中，提示VitD除外經典的內分泌效應外，還存在潛在的局部自分泌或旁分泌效應。二者在女性生殖系統中廣泛表達，包括蛻膜、胎盤、卵巢顆粒細胞、輸卵管上皮細胞等，提示VitD在女性生殖系統的生理過程、胎盤發育等過程中發揮重要作用。在胎盤中，1,25-(OH)2-VitD3可促進人胎盤催乳素的產生、調節滋養細胞與子宮蛻膜間鈣離子的轉運，參與妊娠維持。Kim等[15]研究表明VitD可通過激活Erk信號通路，促進滋養細胞發生上皮間質轉化，增強滋養細胞侵襲能力。有利于滋養細胞完成對子宮螺旋動脈的血管重鑄過程。在子宮內膜的基質細胞中，VitD可上調HOX10基因的表達，而HOX10在胚胎的植入過程中發揮重要作用[16]。此外，有動物實驗證實敲除VDR 和1α-羥化酶基因的兩種基因敲除鼠均發生不育現象[17]。Chan 等[18]一個體外實驗表明：給予外源性1,25-(OH)2-VitD3補充的絨毛外滋養細胞系較對照組發生明顯上皮間質轉化，細胞侵襲能力增強。即VitD通過維生素受體依賴途徑，參與調節胎盤形成和功能相關基因的表達。

3.2參與炎癥免疫調節母體全身過度的炎癥反應是PE病理特點之一，涉及各種細胞因子、趨化因子的復雜網絡。VitD的合成和代謝在妊娠期間明顯增加，提示VitD在妊娠維持中發揮重要作用。VitD一方面可以啟動機體的免疫防御反應并增加機體對細菌的殺傷能力，另一方面也能調節機體免疫過程防止機體產生過度的炎癥反應。VitD的這種特性對母體對胎兒產生適當的免疫應答，維持妊娠具有重要作用[19]。VitD參與各種炎癥因子間動態平衡的調節[20]。Gysler等[21]研究證明1,25-(OH)2-VitD3可參與多種胎盤激素的調節并且抑制多種促炎因子的釋放，如干攏素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。作為一種免疫調節劑，VitD介導母體對胎盤產生適當的免疫應答，防止大量抗血管生成因子釋放入血。VDR廣泛存在于各種免疫細胞中，提示VitD在免疫系統的功能中起關鍵作用[22]。

3.3參與血壓調控有研究表明VitD可能是通過調節腎素-血管緊張素系統(RAS)的活性，參與PE的發生[23]。其具體分子機制是VitD通過VDR依賴途徑抑制腎素、血管緊張素Ⅱ受體抗體的表達[24]。VitD缺乏可導致體內腎素表達量增加，血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量異常增多。血管緊張素Ⅱ可引起血管收縮，血壓升高。此外，醛固酮還可減少一氧化氮的釋放，引起內皮功能障礙，參與PE的發生。動物實驗提示，在VDR敲除的小鼠中，血壓、腎素、血管緊張素Ⅱ均較野生型小鼠明顯升高[25]。

3.4參與調節血清鈣離子濃度Reslan和Khalil[26]強調VitD缺乏導致的鈣離子吸收減少參與PE的發生。VitD是鈣離子吸收的最主要的輔助因子，妊娠期發生一系列涉及鈣代謝的生理過程，增加鈣離子經尿排出體外，母體內鈣離子向胎兒轉運。這些生理機制均導致母體血清鈣離子含量降低[27]。

目前，有大量研究表明低鈣血癥可能與PE的形成有關，妊娠期補鈣可起到一定預防PE發生的作用。Udenze等[28-29]研究表明孕婦血清鈣離子及甲狀旁腺激素(PTH)與妊娠高血壓疾病相關。伴隨孕婦體內發生的一系列生理改變導致血清鈣離子濃度降低，此時機體發生相應的代償機制來維持血清鈣離子的平衡，主要是通過增加甲狀旁腺激素的活性以及含量。在早孕期間，由于PTH的活性增加，PTH含量可能會減少，然而，在妊娠中晚期，只有通過增加PTH含量來維持血鈣濃度[27]。Hofmeyr等[30]研究表明低鈣血癥可導致PTH和腎素含量的增加，而增加的PTH又導致血管平滑肌細胞內鈣離子濃度增加，血管平滑肌細胞內鈣離子濃度增加會導致血管收縮并且增加血管抵抗性，導致血壓升高。VitD缺乏的孕婦，則可能因為鈣離子吸收減少，通過低鈣血癥的途徑參與PE的發生。

4 討論

綜上所述，Bodnar 等[4]研究顯示早發型或者重度PE的發生與孕婦體內VitD水平相關，而PE的整體發生率與VitD水平無顯著相關性。將PE按照病情嚴重程度、孕婦年齡、復發以及不同的標志物分成不同的亞組進行分析有助于我們對PE病因的研究。VitD不足導致PE的機制涉及了胎盤形成及其功能、免疫炎癥調節、血管內皮損傷、鈣代謝等過程。VitD的活化形式1,25-(OH)2-VitD3可通過與細胞核內VDR結合調節細胞的轉錄活性，參與胎盤形成相關的基因、細胞因子等的表達量的調節，影響胎盤形成及胎盤的功能；VitD還可以促進血管生成過程、調節RAS系統；作為一種免疫調節劑，VitD可調控多種免疫細胞。這一系列級聯反應進一步加重血管內皮的損傷，導致PE多系統臨床癥狀的出現。而在孕中晚期VitD不足將大大減少從小腸、腎小管重吸收的鈣離子，進一步降低血清鈣離子水平。為了維持血清鈣離子濃度，機體代償性的增加PTH 的活性和含量，然而增加的PTH又導致細胞內鈣離子濃度增加，血管平滑肌細胞內鈣離子濃度增加會導致血管收縮和增加血管的抵抗性，因此導致血壓升高，PE發生的風險增加。此外，在妊娠期補充適量VitD能有效降低PE的發生率，也提示VitD在PE發生中的重要作用，為預防PE提供依據。

然而，目前關于VitD與PE的研究多為回顧性研究，提示VitD不足與早發型或重度PE有關。但是，前述的研究大多是檢測妊娠中晚期的VitD水平，而PE的發生源于妊娠早期，此時患者體內可能已發生PE相關的病理改變，因此不能排除VitD不足是PE發生病理改變后導致的不良結果。故VitD與PE間的相互作用仍需要進一步的研究加以證實。