非典型炎癥相關(guān)的p38MAPK通路的相關(guān)研究

摘要：已有眾多研究表明，適宜應力刺激可以促進骨、軟骨及肌腱的生長，而過度應力或長時間大負荷運動則會引起肌腱、軟骨和骨的損傷，從而導致末端病的發(fā)生。P38MAPK作為連接細胞與外界環(huán)境的重要媒介，細胞信號傳導通路在把外界應力刺激傳導至細胞內(nèi)的過程中發(fā)揮著重要作用。在骨及軟骨的損傷中，絲裂原活化蛋白激酶家族的成員 p38MAPK 被應力刺激所激活，參與了成骨細胞、破骨細胞分化、炎性反應、基質(zhì)降解及細胞凋亡等相關(guān)病理過程。

關(guān)鍵詞：非典型炎癥；p38MAPK通路

1.p38MAPK的信號調(diào)節(jié)

1.1.p38MAPK上游信號的調(diào)節(jié)

p38MAPK 信號通路主要由炎性因子及應激因素所激活，激活后的 p38MAPK由細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細胞核，參與不同的生理生化反應調(diào)節(jié)。p38MAPK 上游激酶主要分為兩大類，MAPKKK 和 MAPKK，而 MKK3 和 MKK6 是研究最多的 p38MAPK上游激酶，他們可以直接作用于p38MAPK 的分子結(jié)構(gòu)。MAPK 的激活， 有賴于蘇氨酸（threonin， T）和酪氨酸（tyrosin， Y）雙位點的同時磷酸化，這兩個位點被一個氨基酸隔開，構(gòu)成 T-Xaa-Y 的三肽模塊。p38MAPK 經(jīng)典激活模式為保守的三級級聯(lián)激酶模式，反應包括 4 種激酶：PAK（p21 activated kinase，MAPKKKK）、MLK（MAPKKK、MKKK 或 MEKK）、MKK3/6/（MAPKK、MKK 或 MEK）、p38 MAPK（MAPK），它們構(gòu)成了一個連續(xù)的蛋白激酶反應鏈；外界的環(huán)境刺激信號與細胞膜上的受體結(jié)合后，促進 MKK3/ MKK6 基因的表達，通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子和某些基因的生物活性的表達，以調(diào)節(jié)該基因的磷酸化誘導的 p38MAPK 的基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控其生物功能。p38MAPK 通路激活后，其下游靶點也分布廣泛，有轉(zhuǎn)錄因子如 p53，ATF1/2/6，MEF2A60/C，SAP1 等，還有蛋白激酶 MSK1，MSK2，MNK1，MNK2，MK2，MK3 和 MK5 等。除了經(jīng)典激活模式外，p38MAPK 還存在一條不依賴 MKK 機制的自身磷酸化途徑，p38α能夠在轉(zhuǎn)錄生長因子-β（TGF-β）激活的蛋白激酶 1 結(jié)合蛋白[TGF-β-activated protein kinase 1（TAK1）-binding protein，TAB1]的幫助下完成自身磷酸化過程。 MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑的激活途徑相似，都是保守的三級酶促級聯(lián)反應：MAPK激酶激酶（MAPKKK）— MAPK激酶（MAPKK）— MAPK，激活后都能作用于轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)特定的基因表達[1]。p38MAPK的信號轉(zhuǎn)導途徑亦是磷酸化級聯(lián)反應：MEKKs/TAK— MKK 6/MKK 3— p38MAPK，其中p38MAPK通路的關(guān)鍵酶包括：MAP-KKK類的MTK 1，MLK 2，MLK 3，DLK，ASK 1，TAK 1等；及MAP-KK類的MKK 3、MKK 4、MKK 6，其中MKK 3與MKK 6是公認的p38上游激酶，他們能直接磷酸化酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸殘基激活p38[2，3]。MKK 3只能對p38α、p38β、p38γ進行磷酸化，而MKK 6還可以磷酸化p38β。目前認為MKK 4能通過直接磷酸化絲氨酸/蘇氨酸殘基激活p38MAPK，但在哺乳動物體內(nèi)MKK 4/p38通路是否具有作用仍需進一步驗證[4]。

1.2.p38MAPK的下游效應

p38信號通路控制多種轉(zhuǎn)錄因子的基因表達活性，如激活作用轉(zhuǎn)錄因子、生長停滯及DNA損傷基因、核因子-κB、熱休克轉(zhuǎn)錄因子等[5]，其中有些轉(zhuǎn)錄因子是p38直接底物，而有些是p38間接底物[5]。p38MAPK可影響多種細胞因子的產(chǎn)生，p38MAPK的激活不僅能促進單核巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α、白細胞介素（IL）-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12等炎性因子外，還可使抑炎因子IL-10的產(chǎn)生明顯增加，實驗證明，IL-10參與的免疫抑制反應是由p38途徑介導的[6]。p38還可介導中性粒細胞的活化，用粒-巨噬細胞集落刺激因子、TNF-α處理中性粒細胞后可致p38MAPK的激活，粒-巨噬細胞集落刺激因子和TNF-α可明顯增強中性粒細胞的呼吸爆發(fā)作用。p38通路增加細胞內(nèi)一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，使細胞內(nèi)誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的濃度增加。NO誘導中性粒細胞凋亡也需要p38途徑的參與，另外，p38通路還參與細胞骨架蛋白的合成[7]。

目前，關(guān)于 p38MAPK 信號通路相關(guān)激酶在末端病發(fā)生過程中的表達情況的研究未見報道，有待進一步研究，并并嘗試分析 p38MAPK信號通路在末端病中的作用機制，為運動損傷防治提供理論基礎(chǔ)及新的思路。

參考文獻：

[1]張頻捷，朱立新，耿小平. p38 MAPK信號傳導通路及其抑制劑的研究現(xiàn)狀[J]. 安徽醫(yī)藥，2010，14（05）： 596-598. [2017-08-21].

[2]于波，朱振安.骨關(guān)節(jié)炎治療靶點 p38MAPK 信號通路研究進展[J]. 國際骨科學雜志，2012，32（6）： 343-345.