活血化瘀法治療肝纖維化的理論基礎及作用機制探討

陳 艷 郭 朋

中國中醫科學院西苑醫院肝病科 (北京， 100091)

肝纖維化是指肝組織內細胞外基質成分過度增生與異常沉積，所致肝臟結構和(或)功能異常改變的病理變化。肝纖維化是肝硬化發展的重要階段，肝硬化由不可逆的肝纖維化發展而來，一旦進入到肝硬化階段，預后極差，主要表現為疾病持續進展到肝硬化失代償期，將出現一系列并發癥，諸如腹水、消化道出血、肝性腦病等，嚴重威脅患者生命，影響生活質量。現代醫學對肝纖維化主要是針對病因治療，缺乏針對肝纖維化本身的治療措施。而中醫在治療肝纖維化方面有其優勢。中醫學認為，肝纖維化屬“脅痛”、“積聚”等范疇，常因酒食、情志、濕熱疫毒、蠱毒等多種病因侵襲肝臟，留而不去，肝失疏泄，藏血失職，氣滯血瘀，同時也常伴肝脾不和，脾失健運[1]。

1 血瘀是肝纖維化的基本病機

血瘀是肝纖維化形成的基本病機，也是各種肝病最根本、最重要的病理改變。邪毒蘊結肝絡，肝失疏泄，氣滯血瘀，肝失其用。故活血化瘀法應該貫穿于整個肝病治療的始終。

肝纖維化的病理基礎是瘀血阻絡，肝纖維化在發病過程中發展快慢由瘀血阻絡的輕重程度決定。肝氣郁結，就會血行不暢，造成血瘀。有研究指出，肝細胞及血竇內上皮細胞惡化會使肝臟微循環產生阻抗，從而造成血瘀證，而且貯脂細胞及肝細胞會分泌出大量的膠原蛋白，形成膠原纖維束，從而慢慢轉化為肝纖維化，同時形成血瘀證[2]。王綿之教授指出慢性肝病肝纖維化的發生，常因各種原因，導致邪去未盡，留著肝體，致使肝郁脾虛，氣滯血瘀，痰熱瘀血互結，病邪久留，邪戀正傷，正不勝邪[3]。

肝屬風，是風木之臟，主要的功能是疏泄，可以調節全身的氣機。若肝氣郁結，就會造成血行不順，對身體脈絡不好。造成血瘀證的一個主要原因是肝藏血異常。肝經行于兩脅，邪氣侵犯肝經，也會流經兩脅。邪氣容易侵犯肝臟，會相互感染，或受邪于母，長期滯留在肝臟；肝藏血，若是受到邪氣侵襲，就會導致血行受阻，血停滯在肝經會導致肝失所養，從而導致瘀血加重，使得肝臟受到損傷。脾臟的作用是運化水谷，產生氣血津液，又主統血。脾臟受到邪氣侵襲，就會導致脾虛，無法生血，或者統血功能降低，造成血虛及出血的情形。脈道不順，血液不足、不回歸經絡都會造成血瘀之證。

2 活血化瘀類中藥制劑治療肝纖維化確有療效

檢索有關“肝纖維化”的1978～2016年中國生物醫學數據庫發現，活血化瘀治法文獻頻次最高[4]。經統計，在肝纖維化的中醫治療中，使用頻率較高的分別有丹參、黃芪、茵陳、郁金等。研究也證實丹參、當歸、紅花等中藥單藥及一些有活血化瘀作用的中藥復方均有改善肝纖維化的作用[5]。使用含有丹參的復方制劑(中藥861合劑)可以降低大鼠肝纖維化的發展進度，有效抑制了膠原網狀纖維結締組織的增生、沉積、沿小葉及在小葉內的延伸[6]。用血府逐瘀湯加常規護肝治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者28例，療程3個月，治療后患者血清肝纖維化指標(膠原、透明質酸、層粘連蛋白)和門脈主干血流動力學指標中平均血流速度、血流量等參數均有改善[7]。由此可見活血化瘀治療肝纖維化確有療效。

3 活血化瘀治療肝纖維化的作用機制

慢性肝損傷后炎性反應引發持續性的肝實質細胞損傷，肝實質細胞損傷后發生活化、變性，細胞極性丟失，轉而獲得侵襲性，同時產生一系列轉錄因子，激活 Hedgehogh和Wnt信號通路，激活靜息狀態下的肝星狀細胞，大量分泌細胞外基質。此外，肝實質細胞凋亡后留下的細胞間隙也將迅速被細胞外基質和膠原所填充，加速肝纖維化的進程[7]。

氧化應激是導致肝細胞損傷的重要因素之一。氧化應激是指體內氧與抗氧化作用失衡，機體內產生過量的活性氧自由基、活性氮自由基等活性分子，導致炎癥反應和脂質過氧化[8]。

肝纖維化時大量細胞外基質沉積可破壞肝臟微循環，引起肝細胞壞死、肝內壓升高等惡性結果，這些惡性結果反過來又會促進肝纖維化進展。有研究[9]顯示活血化瘀方藥能調節血栓相關因子 TXB2、 6-keto-PGFlα含量及其比值，并通過抑制肝臟膠原纖維形成、擴張肝臟微血管、抑制血小板聚集、改善血液凝滯狀態等途徑改善肝臟微循環障礙。因此改善肝實質細胞損傷及凋亡，阻止氧化應激，改善肝臟循環是抑制肝纖維化發生的有效方法。

丹參作為傳統的活血化瘀藥物，其促進肝細胞修復及纖維化吸收、改善肝內微循環、抗肝臟脂質過氧化損傷的作用，增加肝細胞的營養和氧的供給，而丹參酮ⅡA通過抑制氧化應激損傷，抑制肝細胞凋亡，抑制免疫性肝損傷；抑制肝星狀細胞活化、促進其凋亡；抑制細胞外基質生成，促進其降解；改善肝臟血液循環，最終達到抑制肝纖維化的作用[10]。

從降低全血粘度和(或)血漿粘度、縮短紅細胞電泳時間、降低紅細胞剛性、提高紅細胞流動性、降低紅細胞聚集性、抗血栓形成、抗血小板聚集、抗剪應力等方面研究發現，中藥當歸、赤芍、川芎、延胡索、地龍、沒藥、五靈脂、牡丹皮、三棱、丹參等活血化瘀藥分別有不同的作用。有研究顯示赤芍能激活酶的活性，減輕肝內炎癥，疏通膽道，抑制血栓素B2產生而有利于黃疸消退[11]。川芎嗪作為擴血管、改善微循環的藥物，可提高供血及再灌注肝細胞抗氧化能力，維持和提高肝組織中超氧化物歧化酶的活性，減少和清除自由基，減少自由基的毒性作用[12]。

4.討論

由此可見，活血化瘀法治療肝纖維化的作用是多靶點、全方位的。不論是具有活血化瘀作用的單味藥還是活血化瘀類的復方制劑，均可以抗肝纖維化，改善肝臟炎癥，從而延緩肝纖維化的病情進展，甚至逆轉肝纖維化。當然，除了經典的丹參、赤芍、川芎、牡丹皮等活血化瘀藥，尚有更多的活血化瘀類的中藥及中藥復方制劑有待挖掘可以用于治療肝纖維化，尤其活血化瘀法不同中藥配伍之間的相互作用機制，將是今后研究的方向。