漿細胞性乳腺炎的免疫學研究進展

尤廣寧 曹中偉

漿細胞性乳腺炎(plasma cell mastitis，PCM)，是一種特殊類型的乳腺炎，主要發生在非泌乳期和非妊娠期的女性。國內外研究顯示，其發病率占乳腺良性疾病的1.4%～5.4%[1]，且其發病率近年來逐漸上升。其發病的機制，醫學界目前的認識尚未統一。且PCM的治療目前多以手術治療為主，術后難免會造成乳房外形的美學改變，對患者的身心創傷較大。因此，對于PCM的診斷、發病機制及非手術治療成為了研究的重點。

對于PCM的病因一直眾說紛紜，多數學者認為本病為一種自身免疫性疾病。早在上個世紀，Patey等人[2]認為PCM為無菌性炎癥，他們提出本病病因是乳腺導管內壁擴張，位于導管開口處的鱗狀上皮向導管內延伸，角化的碎屑和分泌的脂質阻塞了管腔，從而使導管壁產生炎癥反應。Kessler等人[3]根據本病的組織學改變與肉芽腫性甲狀腺炎等自身免疫性疾病類似，從而推測本病屬于器官特異性自身免疫病。郭雙平等[4]提出PCM是區別于普通乳腺腺病和乳腺炎的一種新的自身免疫性乳腺疾病。張大慶[5]、崔振等人[6]通過將PCM病變組織勻漿后接種于balb/c雌性小鼠的乳腺，能夠建立PCM小鼠模型，這些實驗表明與免疫相關的因子存在于本病病理組織中，表明本病可能為一種自身免疫相關疾病。

下面本文將從不同因子入手，對PCM的免疫學進展進行闡述。

1 白細胞介素2(Interleukin-2，IL-2)

IL-2是一種存在于免疫系統中的細胞因子信號分子。它的本質是一種蛋白質，分子量為15 KD，它可以調節負責免疫的白細胞(特別是淋巴細胞)的活性。其與淋巴細胞表達的IL-2受體結合，從而發揮作用。IL-2具有增強B細胞增生與分化能力、誘導殺傷細胞的產生、增強NK細胞殺傷活性的能力以及維持T淋巴細胞在體外的長期增生和分化等能力。

孫厚啟[7]證實：IL-2在PCM組織中，急性期組中的表達對比亞急性期組、慢性期組、對照組差異均有統計學意義(P＜0.05)。IL-2在PCM組織中，亞急性期組、慢性期組中的表達對比對照組差異有統計學意義(P＜0.05)。IL-2在PCM組與乳腺增生組中的表達對比，PCM組顯著高于乳腺增生組(P＜0.05)，兩組間IL-4的表達差異無統計學意義(P＞0.05)。并得到結論：屬于Th1型細胞因子的IL-2在PCM中處于優勢狀態，而屬于Th2型細胞因子的IL-4在PCM中處于劣勢狀態，漿細胞乳腺炎組織中的Th1、Th2平衡，可能向Th1的方向偏移。張[8]研究表明，通過瘡靈液外治PCM后，酶聯免疫吸附實驗結果表明：治療組組織中IL-2的濃度有明顯的下降趨勢，治療組與對照組相比差異有統計學意義(P＜0.05)。通過瘡靈液外治PCM后，免疫組化評分結果：治療組組織中的IL-2的表達受到明顯地抑制(P值為0.02)。得出結論：瘡靈液可降低瘡面IL-2的產生，從而調控炎癥表達。

2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α作為一種參與全身性炎癥細胞因子，同時也是組成急性期反應的細胞因子的成員之一。TNF-α主要的生物學功能是免疫調節作用，它是一種內源性致熱源，能夠促進細胞凋亡，阻止病毒復制、腫瘤發生，引起發熱、惡病體質、炎癥、敗血癥等。

TNF-α的免疫調節作用主要表現為以下幾點：①TNF-α可以使某些細胞的MHC(主要組織相容性復合體，major histocompatibility complex)Ⅰ類分子表達增多，并且協同誘導MHCⅡ類分子表達。②TNF-α能刺激單核巨噬細胞系統的前體細胞分化，增強其氧化代謝的水平和吞噬能力，提升巨噬細胞抗原遞呈能力。③TNF-α可刺激T細胞產生細胞因子，主要以IL-2為主，并使IL-2R的表達水平提升，進而促使T細胞的增生。④TNF-α還可以促進集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)由巨噬細胞和骨髓基質細胞產生，特別是粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)，可以促進巨噬細胞和中性粒細胞從骨髓中釋放。

王小龍等[9]證實：PCM病理組織中(即實驗中的觀察組)的TNF-α和IL-1β表達水平明顯高于對照組，且差異有統計學意義(P＜0.05)，觀察組中急性期明顯高于亞急性期，且急性期和亞急性期的患者明顯高于慢性期，且差異均有統計學意義(P＜0.05)。實驗數據分析顯示：觀察組中急性期、亞急性期、慢性期患者的IL-1β及TNF-α呈正相關。并得到結論：PCM組織中的TNF-α和IL-1β高表達，且兩者對于PCM的發展起到了協同作用。王孟菲[10]證實：①采用中藥療法的治療組，治療后的血清TNF-α、IL-1β、IL-6的水平對比治療前有所下降，且差異有高度統計學意義(P＜0.01)。采用西藥療法的對照組，治療后的血清TNF-α、IL-1β、IL-6的水平對比治療前有所下降，且差異有高度統計學意義(P＜0.01)。采用中藥療法的治療組與采用西藥療法的對照組在治療后TNF-α均值進行比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。這說明了無論是西藥療法還是中藥療法均降低了患者TNF-α、IL-1β、IL-6的水平。②TNF-α、IL-1β、IL-6水平膿腫期顯著高于炎性腫塊期，且差異有高度統計學意義(P＜0.01)。國外Faccin M等人[11]有研究顯示，合并有類風濕關節炎的PCM患者在使用TNF-α拮抗劑治療后，PCM和類風濕關節炎的關節炎癥都有所緩解，這證明了TNF-α在PCM中發揮一定的作用。

綜上可見，TNF-α在PCM炎癥反應過程中發揮的作用也不容小覷。未來TNF-α或有望成為檢測PCM病情嚴重程度和治療靶點的重要指標之一。

3 IL-1β

IL-1(Interleukin-1)是一種前炎性細胞因子，它能夠激活體內多種免疫細胞與炎癥細胞，主要由淋巴細胞和單核巨噬細胞合成分泌，在機體控制炎癥和免疫反應中發揮重要作用。IL-1有兩種主要形式：IL-1α和IL-1β，它們都是重要的炎癥起始因子。由153個氨基酸組成的IL-1β，是由活化的巨噬細胞作為前蛋白產生，其通過半胱天冬酶1(CASP1/ICE)蛋白水解加工成其活性形式。IL-1β參與多種細胞活動，包括細胞分化、增生和凋亡等。

前文中曾提到王小龍等[9]研究得出結論：PCM組織中的IL-1β和TNF-α高表達，且兩者對于PCM的發展起到了協同作用。王孟菲[10]提出IL-1β的水平可能是判斷PCM病情嚴重程度的指標之一。目前IL-1受體拮抗劑 (IL-1receptor antagonist，IL-1ra)已在一些炎性疾病中有所應用研究[12-13]，IL-1ra可以在體內外封閉IL-1的活性。

綜上可見，IL-1β在PCM炎癥反應過程中發揮的作用，以及其與TNF-α在本病的協同作用可能是未來研究本病的一個重要方向。未來與IL-1β有關的檢測PCM病情嚴重程度以及IL-1ra治療PCM或成為可能。

4 白細胞介素-6(IL-6)

IL-6是一種白細胞介素，是由185個氨基酸而組成的糖蛋白，它的分子量為26 KD。IL-6是由活化的單核巨噬細胞、B細胞、T細胞、成纖維細胞等細胞分泌產生，從而刺激人體免疫應答。IL-6既是細胞因子，又是炎癥介質，參與全身的應激和免疫反應。IL-6具有雙重作用，包括促炎與抗感染。

IL-6可結合處于不同細胞表面的IL-6受體，從而發揮生物活性。IL-6的細胞受體分為兩種：IL-6R(IL-6Ra，CD126)和gp130(IL-6Rb，CD130)。與gp130表達相比，IL-6R顯示了十分有限的表達模式，主要限于某些白細胞亞群和肝細胞。首先，IL-6與目標細胞上的IL-6R相結合，然后，IL-6與IL-6R的復合體去接觸結合gp130，從而隨后激活細胞內的信號傳導。此外，還有一種IL-6反式信號通路，一種可溶性類型的IL-6受體，即sIL-6R，IL-6和sIL-6R結合后與gp130結合形成復合體。這種IL-6的反式信號通路，允許IL-6廣泛調節目標細胞，包括T細胞、巨噬細胞、上皮細胞和中性粒細胞等[14]。

王孟菲[10]提出細胞因子IL-6的水平可能是判斷本病病情嚴重程度的指標之一。Liu等人[15]研究發現，PCM病理組織中的IL-6水平明顯高于急性乳腺炎患者或正常乳腺組織。PCM病理組織中IL-6和p-STAT3染色陽性率分別為93.3%和70%，IL-6和p-STAT3陽性率呈正相關染色(r＝0.408，P＝0.025)。在PCM組中，乳頭收縮率為40%(12/30)。在具有乳頭收縮的PCM患者中發現明顯高于其他PCM患者的IL-6表達(P＝0.043)。由此得出，IL-6/STAT3途徑在PCM中被激活，并且可能在炎癥反應中起重要作用。且因乳頭收縮引起的乳腺導管阻塞被認為是PCM形成的重要原因[16]，故IL-6在本病的發病機制中可能起到了關鍵的作用。IL-6/STAT3途徑在PCM的動物實驗中也被印證，Liu等人[17]研究發現IL-6/JAK2/STAT3途徑的激活可誘導小鼠的PCM。

由此可見IL-6在PCM的發病機制中發揮了重要的作用，但是對于IL-6/JAK2/STAT3途徑在PCM發病機制中的確切作用尚不清楚，這可能會成為未來研究的方向。

5 細胞間粘附分子-1(ICAM-1)

ICAM-1，又稱CD54(分化簇54)，含有5個免疫球蛋白同源區，是免疫球蛋白家族成員之一，是一種在人類中由ICAM-1基因編碼的蛋白質，ICAM-1基因編碼的細胞表面糖蛋白。ICAM-1可由腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-1(IL-1)等誘導，在淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞等表達。ICAM-1在細胞間起到黏附、識別等重要作用[18]。

Dong等人[19]證實，在PCM的導管內皮細胞中，ICAM-1的表達高于非PCM中的表達，且差異具有統計學意義(P＝0.045)。在PCM的血管內皮細胞組織中，ICAM-1的表達高于非PCM中的表達，且差異具有統計學意義(P＝0.001)。并得出結論：乳腺導管上皮和血管內皮細胞中的ICAM-1在PCM炎癥過程中發揮了重要作用。王華等人[20]證實ICAM-1在PCM組中乳腺導管上皮細胞陽性表達率分別為90%。在PCM組中NF-κBp65與ICAM-1表達呈正相關(rs＝0.765，P＝0.001)。并得出結論：ICAM-1與NF-κBp65在本病發病過程中可能發揮重要作用，并推測發病機制是外界炎癥刺激乳腺導管后，導管上皮細胞NF-κBp65高表達，隨后NF-κBp65轉運至細胞核內，繼而引起ICAM-1蛋白高表達，導致漿細胞等浸潤。孫勇等人[21]證實，對于作為健康體檢者的對照組，PCM組血管內皮細胞ICAM-1的水平略低于對照組，而導管上皮細胞ICAM-1的水平高于對照組，且差異均有統計學意義(P＜0.05)。

由上述學者文章中，可見在PCM這一疾病中，乳腺導管上皮和血管內皮細胞中的ICAM-1扮演了重要的角色，且NF-κBp65也參與了其中。且ICAM-1表達與本病癥狀有緊密的聯系，或可作為其臨床判斷的指標，進行應用推廣。

6 結語

目前，對于PCM的各種研究，僅能從各個層面證明自身免疫紊亂在本病中起到的作用，還未曾有研究完全闡明本病的具體發病機制。但在未來，免疫學發病機制對于PCM的診斷、病情評估和治療可能會成為重要的有力的依據。通過改善乳腺局部免疫機能、調節免疫細胞的功能、改變乳腺紊亂的免疫狀態等可能成為治療本病的一個方向。另外，還可以嘗試利用相關因子的受體拮抗劑或使用免疫抑制劑來治療本病。最理想化的治療是通過免疫治療使患者痊愈，從而消除了術后可能會造成乳房外形的美學改變，使患者獲益。