基于數(shù)據(jù)挖掘的抗胃癌植物類中藥組方設(shè)計(jì)Δ

蔣先仲，郭紅蓮

（重慶市三峽庫區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所，重慶 405499）

胃癌（Gastric cancer）異質(zhì)性強(qiáng)，是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率在所有惡性腫瘤中均位居前列[1]。目前，胃癌的臨床治療已從以外科手術(shù)為主逐漸過渡到外科手術(shù)協(xié)同化療、放療、靶向治療、免疫治療的綜合治療階段[2]。我國胃癌的發(fā)病率、病死率分列惡性腫瘤的第2、3位，其易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)是患者預(yù)后較差的主要原因之一[3]。因此，尋求有效的胃癌治療方法仍是臨床的重要課題。大量研究證明，植物活性成分（如大蒜素、蝙蝠葛酚性堿、黃芩素、丹參酮等）具有一定的抗腫瘤作用[4-6]，不少中藥（如重樓、黃芪、人參、白術(shù)、茯苓等）也確有治療或輔助治療效果[7-8]；另外，中藥在抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面具有確切作用[9]，且兼有易耐受、不易耐藥（或逆轉(zhuǎn)耐藥）以及多機(jī)制、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，有助于提高患者的生存質(zhì)量，應(yīng)用前景良好[10-11]。中醫(yī)治療注重辯證，且兼顧胃癌疾病特點(diǎn)和患者個(gè)體病理生理狀態(tài)，有利于其臨床癥狀的改善、腸道微生態(tài)環(huán)境的平衡及機(jī)體自身免疫力的調(diào)節(jié)[12]，為突破胃癌治療困境提供了新的思路。鑒于此，本研究在數(shù)據(jù)挖掘的基礎(chǔ)上，從抗腫瘤機(jī)制、性味歸經(jīng)特點(diǎn)、腸道微生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)等方面對抗胃癌植物類中藥進(jìn)行組方設(shè)計(jì)（由于動(dòng)物、礦物類中藥受倫理或資源等諸多因素的限制，故暫未納入本研究范疇），以期為臨床抗胃癌中藥組方設(shè)計(jì)及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究植物類中藥品種和性味歸經(jīng)等信息來源于《中國藥典（一部）》（2015年版）和《中藥學(xué)》（第4版）；抗腫瘤機(jī)制、腸道微生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)作用等信息來源于PubMed、中國知網(wǎng)、維普等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索方法

1.2.1 抗腫瘤植物類中藥 人工檢索《中國藥典（一部）》（2015年版）和《中藥學(xué)》（第4版）收載的品種，納入明確標(biāo)注有抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)作用的植物類中藥品種，包括植物和大型真菌。共檢索得到抗腫瘤植物類中藥166種。

1.2.2 抗胃癌植物類中藥 以“中藥”“抗腫瘤”等為檢索詞，在中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1980年1月－2018年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。納入抗胃癌植物類中藥的相關(guān)文獻(xiàn)，包括基礎(chǔ)/臨床研究、綜述、個(gè)案報(bào)道等；排除不在“1.2.1”項(xiàng)下所列品種范圍內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)。共檢索到抗胃癌植物類中藥相關(guān)文獻(xiàn)478篇，共涉及85個(gè)中藥品種。

1.2.3 抗胃癌植物類中藥的抗腫瘤機(jī)制 參考“1.2.2”項(xiàng)下檢索到的中藥品種，以其中英文名稱和“抗腫瘤”“抗胃癌”“Anti-tumor”“Anti gastric cancer”等為檢索詞，在PubMed、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2013年1月－2018年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。納入涉及上述植物類中藥或其有效成分抗胃癌作用及機(jī)制研究的相關(guān)文獻(xiàn)，包括體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；排除綜述、劑型改進(jìn)、中藥復(fù)方基礎(chǔ)及臨床研究等文獻(xiàn)。共檢索到抗胃癌植物類中藥抗腫瘤機(jī)制的相關(guān)英文文獻(xiàn)115篇，其中有效文獻(xiàn)56篇；相關(guān)中文文獻(xiàn)237篇，其中有效文獻(xiàn)168篇。

1.2.4 抗胃癌植物類中藥性味歸經(jīng) 人工檢索《中國藥典（一部）》（2015年版）和《中藥學(xué)》（第4版），統(tǒng)計(jì)“1.2.2”項(xiàng)下檢索到的抗胃癌植物類中藥品種的性味歸經(jīng)。

1.2.5 腸道微生態(tài)環(huán)境的影響因素 以“腸道微生態(tài)”“腸道菌群調(diào)節(jié)”“植物類中藥”“植物藥”“Intestinal microecology”“Regulation of intestinal flora”“Traditional Chinese medicine”“Plant medicine”等 為 檢 索 詞 ，在PubMed、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2013年1月－2018年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。納入與之相關(guān)的綜述及臨床研究，排除基礎(chǔ)研究。共檢索到腸道微生態(tài)環(huán)境影響因素的相關(guān)英文文獻(xiàn)62篇，其中有效文獻(xiàn)17篇；相關(guān)中文文獻(xiàn)76篇，其中有效文獻(xiàn)30篇。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘及分析

采用Excel 2007對所得文獻(xiàn)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，挖掘并分析如下信息：1）結(jié)合胃癌分期分析抗胃癌植物類中藥抗腫瘤機(jī)制特點(diǎn)；2）分析抗胃癌植物類中藥的性味歸經(jīng)規(guī)律，并結(jié)合胃癌分期篩選可對機(jī)體進(jìn)行整體調(diào)節(jié)的植物類中藥；3）分析腸道微生態(tài)環(huán)境的影響因素，篩選具有相應(yīng)調(diào)節(jié)作用的植物類中藥。本研究引入“豐度”的概念（即相同作用、同種性味歸經(jīng)的植物類中藥品種數(shù)與納入本研究的植物類中藥品種總數(shù)的比值），對上述信息進(jìn)行分析、評價(jià)。

2 抗胃癌植物類中藥的作用特點(diǎn)

2.1 抗胃癌植物類中藥的抗腫瘤機(jī)制

抗胃癌植物類中藥的抗腫瘤機(jī)制主要集中在抑制增殖/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡、抑制侵襲/轉(zhuǎn)移等方面，豐度分別為0.741、0.718、0.447、0.271；主要涉及品種包括太子參、胡頹子葉、人參、白術(shù)等，詳見表1（表中，由于同一植物類中藥可能涉及多種抗腫瘤機(jī)制，故涉及品種數(shù)合計(jì)值＞85，以下各表類同）。這提示現(xiàn)有植物類中藥大多通過上述機(jī)制來發(fā)揮抗胃癌作用，故在后續(xù)中藥組方的擬訂或新藥研發(fā)時(shí)應(yīng)予以密切關(guān)注。

表1 抗胃癌植物類中藥的作用機(jī)制及主要涉及品種Tab 1 Antineoplastic mechanism and main involving varieties of plant-based TCM for gastric cancer

2.2 抗胃癌植物類中藥的藥性規(guī)律

抗胃癌植物類中藥藥性以寒、溫、平為主，豐度分別為0.424、0.282、0.200；主要涉及品種包括黃芩、黃連、五加皮、陳皮、青風(fēng)藤、秦艽等，詳見表2。臨床在選擇組方入藥時(shí)應(yīng)結(jié)合患者臨床癥狀及個(gè)體特征充分考慮上述藥性特點(diǎn)。

表2 抗胃癌植物類中藥的藥性規(guī)律及主要涉及品種Tab 2 Property regularity and main involving varieties of plant-based TCM for gastric cancer

2.3 抗胃癌植物類中藥的藥味規(guī)律

抗胃癌植物類中藥藥味以苦、甘、辛為主，豐度分別為0.612、0.518、0.271；主要涉及品種包括白花蛇舌草、丹參、纈草、柴胡等，詳見表3。臨床在選擇組方入藥時(shí)應(yīng)結(jié)合患者臨床癥狀及個(gè)體特征充分考慮上述藥味特點(diǎn)。

表3 抗胃癌植物類中藥的藥味規(guī)律及主要涉及品種Tab 3 Taste regularity and main involving varieties of plant-based TCM for gastric cancer

2.4 抗胃癌植物類中藥的歸經(jīng)規(guī)律

抗胃癌植物類中藥以歸肝、肺、腎、脾經(jīng)為主，豐度分別為0.553、0.424、0.376、0.365；主要涉及品種包括纈草、三七、大蒜、刺五加、鎖陽等，詳見表4。臨床在選擇組方入藥時(shí)應(yīng)結(jié)合患者臨床癥狀及個(gè)體特征充分考慮上述歸經(jīng)特點(diǎn)。

表4 抗胃癌植物類中藥的歸經(jīng)規(guī)律及主要涉及品種Tab 4 Channel tropism regularity and main involving varieties of plant-based TCM for gastric cancer

3 腸道微生態(tài)環(huán)境平衡的影響因素

有研究指出，保持腸道微生態(tài)環(huán)境平衡對胃癌的防治具有重要的輔助作用[12]。文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，應(yīng)用微生態(tài)制劑（如益生菌、益生元、合生素等）、改善飲食習(xí)慣（如限制高糖、高脂、高蛋白的攝入，增加膳食纖維攝入，忌煙酒、辛辣食物等）、減少毒性應(yīng)激（如不食用霉變或細(xì)菌、病毒、寄生蟲、化學(xué)毒物等污染的食物等）對改善腸道微生態(tài)環(huán)境均有重要作用，且有助于提高胃癌治療效果；另外，應(yīng)用補(bǔ)虛、清熱、消食類中藥除對腸道微生態(tài)環(huán)境平衡有利外，亦對各期胃癌具有良好的輔助治療作用，主要涉及品種包括黨參、山藥、熟地、蒲公英、山楂等。

4 抗胃癌植物類中藥的組方規(guī)則與示例

4.1 組方規(guī)則

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展既與機(jī)體局部病變和整體系統(tǒng)失衡有關(guān)，也與腸道微生態(tài)環(huán)境的平衡關(guān)系密切[12]。因此，筆者認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者胃癌分期及個(gè)體特征按“目標(biāo)調(diào)節(jié)+整體調(diào)節(jié)+腸道微生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)”的規(guī)則進(jìn)行中藥組方：首先，通過“目標(biāo)調(diào)節(jié)”來改善或抑制局部病變及其進(jìn)展；然后，通過“整體調(diào)節(jié)”來恢復(fù)機(jī)體系統(tǒng)平衡，以此共同發(fā)揮對胃癌的治療作用；最后，借助“腸道微生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)”來維持腸道微生態(tài)環(huán)境的平衡，從而達(dá)到輔助治療的目的。其中，“目標(biāo)調(diào)節(jié)”主要是利用植物類中藥的抗腫瘤機(jī)制，在不同分期實(shí)現(xiàn)以主要機(jī)制為主、其他機(jī)制全覆蓋的治療策略，以減少胃癌的耐藥和復(fù)發(fā)，詳見表5；“整體調(diào)節(jié)”則保證植物類中藥的性味歸經(jīng)與胃癌不同分期相對應(yīng)，以達(dá)到補(bǔ)虛抑亢、恢復(fù)患者自身調(diào)節(jié)功能的目的，詳見表6。

表5 抗胃癌植物類中藥“目標(biāo)調(diào)節(jié)”的組方規(guī)則Tab 5 Formulation principles for“target adjustment”of plant-based TCM for gastric cancer

表6 抗胃癌植物類中藥“整體調(diào)節(jié)”的組方規(guī)則Tab 6 Formulation principles for“overall adjustment”of plant-based TCM for gastric cancer

4.2 組方示例（以晚期胃癌為例）

4.2.1 目標(biāo)調(diào)節(jié) 以調(diào)節(jié)免疫與誘導(dǎo)凋亡為主，其他機(jī)制全覆蓋。①誘導(dǎo)凋亡：人參、黃芪、何首烏、五味子入組。②調(diào)節(jié)免疫：胡頹子葉、鎖陽、核桃仁、何首烏、山茱萸，在該5味藥中選擇4味入組。③誘導(dǎo)分化/衰老：三七、紅景天入組。④抑制增殖/生長：太子參、甘草入組。⑤抑制侵襲/轉(zhuǎn)移：纈草、白術(shù)入組。⑥誘導(dǎo)自噬：冬凌草、知母（或防風(fēng)）入組。該部分合計(jì)約16味藥。

4.2.2 整體調(diào)節(jié) 以溫、平，苦、甘、酸和腎、肺、脾、胃為導(dǎo)向在85味抗胃癌植物類中藥中進(jìn)行選擇，優(yōu)先選擇兼顧溫、平，苦、甘、酸和腎、肺、脾、胃等性味歸經(jīng)特點(diǎn)的中藥，必要時(shí)亦可突破此范圍在166味抗腫瘤植物類中藥中進(jìn)行選擇。如可在大棗、千金子、淡豆豉、刀豆、葫蘆巴、月季、荔枝核、沙苑子、靈芝、陳皮這10味藥中選5味入組。

4.2.3 腸道微生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié) 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境中藥包括黨參、山藥、絞股藍(lán)、當(dāng)歸、熟地黃、銀花、蒲公英、重樓、山楂、萊菔子、雞矢藤等，從中選5～6味入組。

4.2.4 組方 將上述三部分所選擇的中藥進(jìn)行組方，即可得到晚期胃癌中藥組方，入組藥材在25味加減，必要時(shí)可根據(jù)患者的中醫(yī)辨證及病情特征進(jìn)行調(diào)整，并建議聯(lián)用益生菌等微生態(tài)制劑。

5 討論

胃癌的發(fā)生與進(jìn)展除以胃部病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)之外，還伴有多層次、多結(jié)構(gòu)的機(jī)體病變或功能紊亂[13-14]，且與腸道微生態(tài)環(huán)境失衡密切相關(guān)[12，15]。對于其中藥組方設(shè)計(jì)可從以下幾個(gè)方面著手——（1）目標(biāo)調(diào)節(jié)：由于胃癌惡性程度高、易耐藥、易轉(zhuǎn)移，因此應(yīng)從明確有抗胃癌活性的植物類中藥中篩選入組品種，并充分考慮其作用機(jī)制與患者胃癌分期特征的一致性，同時(shí)盡量保證其他抗腫瘤機(jī)制的全覆蓋，以減少耐藥和復(fù)發(fā)。如，胃癌早期以細(xì)胞增殖為主，此階段應(yīng)選擇抑制增殖/生長的中藥品種為主；中期以細(xì)胞侵襲/轉(zhuǎn)移為主，則應(yīng)選擇抑制侵襲/轉(zhuǎn)移的中藥品種為主；晚期時(shí)腫瘤細(xì)胞已明顯擴(kuò)散，則應(yīng)選擇調(diào)節(jié)免疫和誘導(dǎo)凋亡的中藥品種為主[16-18]。這與本研究檢索所得的植物類中藥抗胃癌作用機(jī)制豐度分布規(guī)則基本吻合。（2）整體調(diào)節(jié)：胃癌的發(fā)生與進(jìn)展伴有多種機(jī)體病變和功能紊亂，因此在組方時(shí)應(yīng)考慮成方對機(jī)體的整體調(diào)節(jié)作用[19]。在胃癌早期，患者機(jī)體自穩(wěn)系統(tǒng)損傷較輕，尚具備一定的代償能力，故治療原則應(yīng)以清除腫瘤病變?yōu)橹鳌⒄{(diào)節(jié)系統(tǒng)平衡和增強(qiáng)系統(tǒng)功能為輔，宜選擇性寒、涼，味辛、甘，歸肝、心經(jīng)的植物類中藥；在胃癌中期，機(jī)體已接近或達(dá)到整體系統(tǒng)嚴(yán)重受損的臨界點(diǎn)，故治療原則應(yīng)以恢復(fù)及平衡機(jī)體系統(tǒng)功能為主、清除腫瘤病變?yōu)檩o，宜選擇性平、涼、溫，味甘、苦、辛，歸胃、脾、肝、肺經(jīng)的植物類中藥；在胃癌晚期，機(jī)體系統(tǒng)已遭到嚴(yán)重?fù)p害且迅速向崩潰方向進(jìn)展，故治療原則應(yīng)以恢復(fù)系統(tǒng)平衡及維持系統(tǒng)功能為主、抑制腫瘤病變?yōu)檩o，宜選擇性溫、平，味苦、甘、酸，歸腎、肺、脾、胃經(jīng)的植物類中藥[20-21]。（3）腸道微生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)：胃癌的發(fā)生、發(fā)展與腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡關(guān)系緊密，提示調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡是抗胃癌治療的一個(gè)重要方向。除了調(diào)節(jié)飲食、減少消化道毒性應(yīng)激、適當(dāng)使用微生態(tài)制劑之外，應(yīng)用一些植物類中藥來調(diào)節(jié)腸道菌群平衡亦有重要意義。相關(guān)研究表明，補(bǔ)虛、清熱、消食類中藥（如黨參、山藥、絞股藍(lán)、當(dāng)歸、熟地黃等）在調(diào)節(jié)腸道菌群平衡方面具有一定的促進(jìn)作用[22-23]。

植物類中藥在調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能方面經(jīng)過了數(shù)千年的探索與應(yīng)用，有其獨(dú)到功效（特別是對復(fù)雜性疾病、疑難病的治療）[9-11]，但有以下兩個(gè)方面需要臨床加以重視：（1）由于肥料及農(nóng)藥等的使用、非道地環(huán)境種植、不按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)炮制加工等因素的影響，導(dǎo)致藥材活性組分含量參差不齊，其性味歸經(jīng)特點(diǎn)及功效受到了嚴(yán)重影響。因此，應(yīng)對中藥栽培、炮制等工藝進(jìn)一步規(guī)范，并對重點(diǎn)藥材的性味歸經(jīng)特點(diǎn)進(jìn)行再次評估[24]。（2）由于患者個(gè)體差異的存在，在運(yùn)用中藥組方治療惡性腫瘤時(shí)，除明確其醫(yī)學(xué)診斷、評估、分期外，還應(yīng)結(jié)合其中醫(yī)辨證和病情特征進(jìn)行個(gè)體化組方，以充分發(fā)揮中藥的治療效果[25]。

綜上所述，充分利用植物類中藥多途徑、多機(jī)制抗腫瘤的優(yōu)勢，結(jié)合中醫(yī)辨證和患者個(gè)體特征按“目標(biāo)調(diào)節(jié)+整體調(diào)節(jié)+腸道微生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)”規(guī)則進(jìn)行個(gè)體化組方，是中藥治療胃癌的探索方向之一。但由于患者病情受其自身心理狀況以及所處環(huán)境的影響，加之惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的復(fù)雜性，均會給臨床治療帶來諸多不確定因素，故本研究僅能為抗胃癌中藥組方設(shè)計(jì)及新藥研發(fā)提供一定的理論參考，而方劑具體組成、療效和安全性仍有待后續(xù)研究予以證實(shí)。