全國192家醫療機構26 011例創傷性顱內損傷患者的藥物利用分析Δ

譚建霞，何志高，舒麗芯，楊樟衛

（1.同濟大學附屬東方醫院藥學部，上海 200120；2.海軍軍醫大學藥學院藥事管理與臨床藥學教研室，上海 200433；3.上海長海醫院藥學部，上海 200433）

近年來，隨著社會經濟水平的快速發展，各種外力因素（如交通事故等）導致的創傷性腦損傷病例不斷增加，據統計全世界每年約有1 000多萬人遭受各種類型和不同程度的創傷性腦損傷[1]。其中，創傷性顱內損傷不僅比例較高，病情往往也較重，藥品消耗占比大[2-3]，但針對該方面用藥的利用研究報道較少，而已有研究所涉及的地域往往較為局限。鑒于此，筆者對全國192家醫療機構在2016年6月1日－2017年5月31日期間創傷性顱內損傷住院患者的藥物利用數據進行挖掘和統計、分析，以了解這類患者的藥物應用狀況及用藥特點，為促進其臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究資料來源于上海長海醫院科研數據中心，該中心收集了全國192家醫療機構（三級醫院143家，二級醫院49家）2016年6月1日－2017年5月31日期間收治的創傷性顱內損傷（主要診斷中第一診斷為創傷性顱內損傷，國際疾病分類編碼ICD-10三位編碼為S06）住院患者的電子病歷信息（涉及人口統計學信息、診斷信息、藥品信息等）。本研究采集的人口統計學信息包括患者年齡、性別、就診省份、就診時間、致傷因素等，診斷信息包括疾病名稱、疾病編碼、損傷嚴重程度等，藥品信息包括藥品名稱（含通用名稱）、劑型、規格、數量、金額、所屬類別等。損傷嚴重程度依據格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS），通過考察患者的睜眼反應、言語反應和運動反應3項指標進行評分并累計。昏迷程度分為輕、中、重、特重型4型：輕型，總分13～15分，傷后昏迷20 min以內；中型，總分9～12分，傷后昏迷20 min～6 h；重型，總分6～8分，傷后昏迷6 h以上；特重型，總分3～5分，深度昏迷或腦死亡。

1.2 研究方法

采用金額排序分析、用藥頻度（DDDs）分析等方法，對納入患者的藥物利用情況進行分析。DDDs＝某藥品年使用總量/該藥品的限定日劑量（DDD）值。DDD值是指藥品為達到主要治療目的用于成人的平均日劑量，參考《新編藥物學》（第17版）推薦的主要適應證成人平均日劑量并結合臨床用藥習慣及藥品說明書確定。DDDs可客觀反映某藥品的使用頻率及臨床應用情況，其值越大則說明該藥品的使用頻率越高、臨床對于該藥品的選擇傾向性越大。疾病名稱按照國際疾病分類編碼ICD-10中的名稱進行統計。患者所用藥物依據藥品的解剖學、治療學及化學分類系統（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）進行分類。

1.3 統計學方法

利用軍隊科研數據中心搭建的Oracel 11G平臺，使用mySQL 7軟件提取數據，采用Excel 2016軟件對各項數據進行處理，并采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以x±s表示，符合正態分布的采用t檢驗進行組間比較，不符合正態分布的采用Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者性別、年齡分布情況及各致傷因素對應的住院天數、費用情況

全國192家醫療機構在2016年6月1日－2017年5月31日期間共收治26 011例創傷性顱內損傷住院患者，其中，男性18 848例（占72.4%），平均年齡（42.0±13.7）歲；女性7 163例（占27.5%），平均年齡（44.6±13.1）歲。患者年齡以31～50歲者居多，占總數的57.0%；其次是51～60歲者，占23.7%。

創傷性顱內損傷的致傷因素主要有交通傷、高處墜落傷、平地跌倒傷、運動傷、物體砸落傷、機械致傷、利器穿刺傷、毆打施加傷等。其中，交通傷是最主要的致傷因素（占33.8%），其次為意外損傷（占21.5%）、毆打施加傷（占17.3%）等。高處墜落傷導致的平均住院時間、住院費用以及藥品費用均居第1位，分別為20.7天、57 023.7元、19 703.0元，提示高處墜落所導致的創傷性顱內損傷可能往往更為嚴重；而交通傷導致的創傷性顱內損傷占比居第1位，詳見表1。

表1 創傷性顱內損傷患者的致傷因素及相應住院時間、費用情況Tab 1 Injury factors，hospitalization days and cost of patients with traumatic intracranial injury

2.2 創傷性顱內損傷患者的診斷疾病及相應住院時間、費用情況

創傷性顱內損傷患者的診斷疾病占比排前3位的分別是未特指的顱內損傷（占55.3%）、腦震蕩（占19.6%）、彌散性腦損傷（占13.0%）；平均住院時間排前2位的是局部腦損傷（48.5 d）、顱內損傷伴延長的昏迷（42.6 d）；平均住院費用和藥品費用最高的為局部腦損傷，分別為104 760.8、53 144.6元，詳見表2。

表2 創傷性顱內損傷患者的診斷疾病及相應住院時間、費用情況Tab 2 The type of diagnosed disease，corresponding hospitalization days and cost of patients with traumatic intracranial injury

2.3 患者所用藥品類別和金額情況

創傷性顱內損傷患者所用藥品金額排前3位的分別是神經系統藥物（17 887.5萬元）、血液和造血器官藥（6 149.6萬元）、全身用抗感染藥（4 946.1萬元），其中神經系統藥物金額遠遠高于其他類別，詳見表3。

2.4 患者神經系統藥物利用情況

2.4.1 神經系統藥物各亞類利用情況 創傷性顱內損傷患者所用神經系統藥物各亞類中，腦保護藥物金額占比為80.24%，遠遠高于其他亞類，其人均藥費、DDDs及人均DDDs同樣遠遠高于其他亞類。這提示大多數情況下醫師傾向給予創傷性顱內損傷患者腦保護藥物。除此外，該類患者使用鎮痛藥、抗癲癇藥、鎮靜催眠藥、麻醉劑等也相對較多，詳見表4。

表3 創傷性顱內損傷患者所用藥品類別和金額情況Tab 3 Types and amounts of drugs used in patients with traumatic intracranial injury

表4 創傷性顱內損傷患者神經系統藥物各亞類的利用情況Tab 4 Utilization of various subtypes of nervous system drugs in patients with traumatic intracranial injury

2.4.2 使用腦保護藥物對患者住院時間、費用的影響 由于各地醫院對創傷性顱內損傷的診斷依據不同，而多數診斷方式不能區分損傷嚴重程度，因此僅選取依據GCS量表對損傷嚴重程度進行評分的患者，其中輕型創傷性顱內損傷患者3 362例，中型創傷性顱內損傷患者1 765例，重型創傷性顱內損傷患者2 505例，特重型創傷性顱內損傷患者863例。在不同損傷嚴重程度的患者中，使用腦保護藥物組的平均藥品費用及住院費用均顯著高于未使用組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而兩組患者的平均住院時間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 不同損傷嚴重程度患者使用與未使用腦保護藥物的住院時間及費用比較Tab 5 Comparison of hospitalization days and cost in patients with different severity of injury receiving and not receiving brain protective drugs

2.5 患者血液和造血器官藥利用情況

創傷性顱內損傷患者所用血液和造血器官藥各亞亞類中，金額占比排前3位的均是血液代用品和灌注液，即靜脈注射液（占35.51%）、靜脈注射液添加劑（占19.17%）、血液和相關制品（占17.17%）；其次則是止血藥中的抗纖維蛋白溶解藥（占14.26%）和其他（9.71%），詳見表6（由于血液代用品和灌注液亞類中大多數藥物的DDD值無明確規定，故此表中未統計該類藥物的DDDs）。

2.6 患者全身用抗感染藥利用情況

創傷性顱內損傷患者所用全身用抗感染藥各亞類中，金額排序前3位的分別是第三代頭孢菌素類藥物（1 622.98萬元）、碳青霉烯類藥物（1 023.96萬元）、第二代頭孢菌素類藥物（493.91萬元）；DDDs排序前3位的分別是第三代頭孢菌素類藥物（94 635.5）、第二代頭孢菌素類藥物（28 962.6）、氟喹諾酮類藥物（22 586.3），詳見表7。

3 討論

3.1 創傷性顱內損傷患者的基本特點

表6 創傷性顱內損傷患者血液和造血器官藥各亞類及亞亞類利用情況Tab 6 Utilization of subtypes and sub-subtypes of blood and hematopoietic organs drugs in patients with traumatic intracranial injury

表7 創傷性顱內損傷患者全身用抗感染藥各亞類利用情況Tab 7 Utilization of various subtypes of anti-infective drugs for whole body in patients with traumatic intracranial injury

在26 011例創傷性顱內損傷患者中，男性發病率為女性的2.63倍，提示男性在社會生活中比女性更易遭受腦部損傷，與其他研究結果[4]較為一致。患者年齡主要集中在31～50歲，提示由于中青年男性活動范圍廣、社會活動多，遭受腦部損傷風險較高[5]。交通傷患者占比最高，提示交通事故仍是首要的致傷因素[6]，不僅呈多發性，且通常損傷程度重（如硬膜下/外血腫往往伴隨顱內高壓，加重繼發性損傷）、傷情復雜（如腦組織挫裂傷、腦神經損傷等）、治療難度大、醫療費用高昂，因此加強交通安全管理，采取有效措施減少交通事故發生極其重要。在創傷性顱內損傷患者的診斷疾病中，局部腦損傷多為原發性腦干損傷，其通常病情較復雜、程度較重，多需搶救和手術治療，住院時間較長，費用最高。另外，創傷性顱內損傷往往伴隨長期的后遺癥以及后續的康復治療，會對家庭和社會造成嚴重的經濟負擔。

3.2 神經系統藥物利用特點

創傷性顱內損傷患者多以手術治療為主，以麻醉劑、鎮靜催眠藥、鎮痛藥、抗癲癇藥等為對癥治療藥物，故其使用金額相對較高基本合理。而在創傷后存在一系列的腦部繼發反應，如腦水腫、顱內高壓等，可能加重腦損傷，故在對癥治療的同時，臨床傾向給予腦保護藥物防止進一步的神經損傷[7-9]。腦保護藥物是一類營養腦組織、增強神經細胞生存能力的藥物群[10]。依據《藥物新編學》（第17版）、《中國顱腦創傷病人腦保護藥物指南》[11]的界定，在神經系統用藥中藥理作用為腦保護的藥物包括神經節苷脂、自由基清除劑、肽類神經營養藥物等。但到目前為止，國外已完成的200多項臨床隨機雙盲前瞻性對照研究中，幾乎沒有發現一種腦保護藥物對顱腦損傷患者有肯定的療效[10-12]。盡管相關指南建議慎用肽類神經營養藥物[11-12]，但由于其獨特的藥理作用，使得其臨床應用范圍廣、用量大、使用金額較高。

本研究發現，創傷性顱內損傷患者所用神經系統藥物中腦保護藥物金額、DDDs排序均為第1位，且遠遠高于其他幾個亞類，特別是單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液、依達拉奉注射液，其使用金額及在神經系統藥物中的占比分別高達3 510.67萬元、19.6%和1 165.49萬元、6.5%。這提示該亞類臨床上使用廣泛且頻繁，且多數價格相對較高。而進一步比較發現，在不同損傷嚴重程度的患者中，使用腦保護藥物者的平均住院費用及藥品費用均顯著高于未使用者，但住院時間差異均無統計學意義。這提示該亞類在臨床上存在非必要使用的趨勢，其確切的療效仍然需要大樣本、多中心雙盲隨機對照研究加以驗證。盲目地使用腦保護藥物不僅會加重患者的經濟負擔，還可能引發相關的不良反應。因此，建議臨床在使用腦保護藥物時應權衡利弊，盡量選用指南推薦品種，避免使用療效不確定、經濟負擔高的品種，慎用指南不推薦使用的品種。

3.3 血液和造血器官藥利用特點

由于腦部創傷多引起失血及體液減少，患者易發生代謝性及呼吸性堿中毒，嚴重時可出現休克。臨床通常會及時應用血液代用品和灌注液以維持血漿滲透壓及血容量來預防休克，因此該亞類消耗量大、金額占比最高（金額為4 432.41萬元，占72.08%），特別是其中的靜脈注射液（如甘露醇、甘油果糖、脂肪乳等）和靜脈注射液添加劑（如氯化鈉、氯化鉀等）為臨床常規的補液制劑，在創傷性顱內損傷患者治療中的地位尤為重要。同時，血液循環系統障礙是腦部創傷后常見的病理生理學現象，表現多為早期短暫的血液高凝狀態及隨后的纖溶亢進。臨床多應用抗血栓形成藥及止血藥改善患者創傷后血液循環，其中多采用肝素類抗血栓、抗纖維蛋白溶解藥止血，而后者的使用金額占比排在該類藥物的第2位。

3.4 全身用抗感染藥利用特點

創傷性顱內損傷后感染影響廣泛，可波及脊髓、被覆組織及其鄰近的多種組織[11]。該類患者被認為是院內感染的高危人群，因此抗感染藥的使用已成為該類患者治療中的重要環節，相關指南建議應及時應用全身廣譜抗菌藥物[11]。全身用抗感染藥金額排前3位的分別是第三代頭孢菌素類藥物（1 622.98萬元）、碳青霉烯類藥物（1 023.96萬元）、第二代頭孢菌素類藥物（493.91萬元）；DDDs排前3位的分別是第三代、第二代頭孢菌素類藥物和氟喹諾酮類藥物（分別為94 635.5、28 962.6、22 586.25）。頭孢菌素類及氟喹諾酮類藥物均具有抗菌譜廣、抗菌作用強、不良反應相對較小等優勢，特別是第三代頭孢菌素類藥物優勢更為明顯（對銅綠假單胞菌作用強，對革蘭氏陽性、陰性菌均有作用，且對多種β-內酰胺酶穩定，同時不良反應更小等[13]）。頭孢哌酮舒巴坦DDDs（21 417.7）排首位，其使用金額（400.00萬元）也排在第2位。該藥為第三代頭孢菌素類藥物與β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑，適用于產β-內酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌、銅綠單胞菌和擬桿菌屬等厭氧菌所致的各種嚴重感染，對不動桿菌也有良好的抗菌作用。另外，碳青霉烯類藥物抗菌譜廣、抗菌活性強，對需氧、厭氧菌均具有抗菌作用[14-15]，臨床應用也較為廣泛。美羅培南在全身用抗感染藥中使用金額（602.89萬元）居第1位，其對革蘭氏陽性、陰性需氧和厭氧菌均具有抗菌作用，在多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染、重癥感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治療中發揮著重要作用。

綜上所述，創傷性顱內損傷患者所用藥物以神經系統藥物、血液和造血器官藥、全身用抗感染藥等為主，大多為對癥治療藥物，總體使用基本合理，但仍存在腦保護藥物濫用等問題。因此，對腦保護藥物等的使用還需進一步加強管理，并需在相關臨床療效證據支持下嚴格控制其使用范圍，使得其應用更趨于合理，從而進一步提高臨床合理用藥水平。