特殊人群的藥物性肝損傷

黃育華

湖北省中醫院肝病科 (湖北 武漢， 430061)

由于藥物的不規范使用和人體對藥物的特異性反應，目前藥物性肝損傷(DILI)的發生率呈上升趨勢，已經上升為全球肝病死亡原因的第5位[1]，不僅影響原發疾病的治療，而且造成肝臟不同程度的損傷，應引起藥物研究者、生產者、使用者、受用者、國家相關部門的高度重視。

藥物性肝損傷(DILI)是指人體暴露于常規劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產物產生過敏或代謝特異質反應而導致的肝臟損傷[2]。目前已知全球有1100多種藥物具有潛在肝毒性，包括各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)、膳食補充劑(DS)及其代謝產物乃至輔料等。DILI的發生機制尚未完全闡明，目前認為可能主要通過以下三大途徑[3]：①藥物及其代謝產物的直接作用；②免疫介導的肝細胞損傷；③其他影響因素，包括氧化應激、線粒體失能和靜脈竇內皮損傷導致靜脈閉塞等。

依據DILI的病程，可分為急性和慢性兩大類：根據用藥后血清酶升高的特點，國際醫學科學組織理事會(CIOMS)將急性DILI分為3型：肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型；慢性DILI包括慢性肝炎型、慢性肝內淤膽型、慢性脂肪肝型、肝血管病變型、肝纖維化和肝硬化、良惡性腫瘤等[4]。急性DILI的臨床表現差異較大，通常無特異性；慢性DILI臨床可出現慢性肝病的所有臨床表現，持續時間6個月以上。

由于至今尚未找到診斷DILI的特異性生物標志物，DILI的診斷系排除性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。因果關系評估法(RUCAM)仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具[5]。8分為極可能(Highlyprobable)，6～8分為很可能(Probable)，3～5分為可能(Possible)，1～2分為不太可能(Unlikely)，≤0分為可排除(Excluded)。明確DILI診斷后，應遵循以下的基本原則進行治療[6]：①及時停用可疑致肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；②應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；③根據DILI的臨床類型選用適當的保肝治療；④急性肝衰竭(ALF)/亞急性肝衰竭(SALF)等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月～3年恢復[7]；少數患者病情遷延，最終可出現嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良；藥物性ALF/SALF病死率高，接受肝移植者生存率為42%[8]。

藥物性肝損傷既有其一般共性的東西，不同人群又有其特殊性，需要區別對待。

1 兒童藥物性肝損傷

兒童作為一個特殊的用藥群體，一方面由于各種生理功能尚未發育完善，免疫功能較低下，對外界侵襲的防御能力較差，比成人更易患病；另一方面由于藥物代謝酶分泌不足或缺少，肝腎功能發育不完善，清除藥物的能力差，對藥物反應較敏感，比成人更易發生藥物不良反應。

1.1 兒童DILI的流行病學 目前有關兒童DILI的臨床研究資料不多，數據大多來自ADR監測網和小規模的臨床觀察。在世界衛生組織Vigibase數據庫中，2000年至2006年共報告DILI病例6595例，占兒童全部ADR監測網的1.1%。其中<3歲、3～11歲和12～17歲患兒分別為1360例、1962例和3273例，分別占20.6%、29.8%和49.6%。其中女性、男性及未知性別者分別為3136例(47.6%)、3328例(50.5%)和131例(1.99%)。3歲以上兒童DILI病例數占總數的70%以上[9]。解放軍第302醫院2001至2010年收治了703例非肝炎病毒所致兒童肝病，由DILI引起的達74例(10.5%)，僅次于肝豆狀核變性(46.2%)和膽道相關疾病病例數(1.7%)[10]；丁巧云報道兒童DILI占同期兒童肝炎發病率的10.4%[11]。

1.2 引起兒童DILI的常見藥物 在Vigibase數據庫中，引起兒童DILI的常見藥物有：解熱鎮痛藥(撲熱息痛)、抗癲癇藥物(如丙戊酸、卡馬西平)、抗微生物藥(如頭孢曲松、紅霉素)、免疫抑制劑(如環孢素、甲氨蝶呤)、抗注意力缺陷多動障礙藥(阿托莫西汀)及抗精神病藥(奧氮平等)。在朱欣欣等[12]的研究中，引起DILI的藥物主要有化療藥(31.6%)、抗生素(28.9%)、抗結核藥(14.5%)、抗癲癇藥(9.2%)和中草藥(5.3%)。何首烏、雷公藤、黃藥子、土三七、消核片、壯骨關節丸、復方青黛丸、速效感冒膠囊、雙黃連注射液、丹參注射液、葛根素注射液等中草藥、中成藥、中藥注射劑所致DILI并不少見[13～15]。兒童免疫力較低，神經系統發育不完善，較成人易感染，易高熱驚厥，因而抗感染藥物、解熱鎮痛藥、抗癲癇藥使用率高，導致相應的DILI病例報道較多。

1.3 兒童藥物代謝特征 兒童胃液pH值一般高于成人，會影響藥物吸收。足月新生兒胃液pH值為2.3～3.6，早產兒為6.0～8.0，至1～2歲時方達到成人胃液1.4～2.0的pH值水平。如新生兒出生時胃腸道對苯巴比妥的吸收率較低，但此后可增長多達10倍[16]。如不注意用藥量的變化，則可導致DILI等不良反應。相反，新生兒藥物經皮膚吸收率遠大于成人，因此經皮膚使用類固醇類藥物時應十分謹慎。

新生兒血清蛋白含量低，能結合的藥物量較少，影響藥物的轉運，因此未結合的游離藥物濃度較高，藥物易蓄積導致DILI等不良反應。如按成人劑量進行估算用藥，抗癲癇藥丙戊酸在新生兒和嬰兒血清中的游離藥物濃度要高于成年人[17]，這也可部分解釋在Vigibase數據庫中為何兒童應用丙戊酸引起的DILI位居前列[18]。兒童的CYP450活性與成人有很大的差別，不同年齡的兒童體內CYP450活性變異極大，會影響藥物的代謝和清除。新生兒肝臟的CYP3A4活性遠低于成年人，導致對抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、免疫調節劑、激素等藥物在肝臟的代謝和清除率降低，藥物蓄積易導致DILI[19]。但兒童某些CYP450活性低可能是有益的，新生兒CYP2D6活性僅相當于成人的3%～5%，因而對乙酰氨基酚轉化生成的肝毒性代謝產物N-乙酰-P-苯唑醌攝人較少，對乙酰氨基酚相關的DILI及肝衰竭發生率較成人低[19]。

兒童的腎臟發育尚不成熟，腎小球和腎小管數量、功能等均低于成人，藥物排泄能力低，易導致藥物在體內蓄積,也是引起兒童DILI的代謝因素之一[20]。

1.4 兒童DILI的臨床特點 由于兒童生理、病理特點及疾病譜特殊性等因素的影響，兒童DILI有其自身的臨床特點[11,21]。 ①患兒在發病前用藥多以兩種或兩種以上為主,肝損傷的嚴重程度與臨床聯合用藥、超長時間用藥、藥物劑量有關。②兒童DILI的臨床表現多樣,癥狀多不典型；年齡小，多無法表述自身的病情及自覺癥狀，甚至多達11.7%的兒童沒有癥狀，因而兒童DILI無法早期識別。一般認為DILI可能會出現發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、淋巴細胞腫大等過敏反應，但DILI患兒出現過敏反應的比例相對偏低(25.8%)，不一定會全部出現過敏反應表現。多數為急性經過，且以膽汁淤積為主要臨床表現，有膽汁淤積表現的患兒比肝細胞型患兒住院時間長，但大多數患兒預后好。③家長及患兒對血液生化檢查的依從性低，檢查率低，從而相當一部分兒童DILI被忽略。這可能是兒童DILI發生率總體上低于成年人，兒童DILI報道主要見于3歲以上兒童的重要原因之一。④兒童處于骨骼生長發育旺盛期，血清中的ALP增高較為常見。在應用ALT/ALP的比值進行臨床分型判斷時，要考慮兒童的生長特點。⑤90%以上的患兒經保肝、利膽、對癥等治療后痊愈出院，預后良好。發生肝衰竭或合并其他嚴重疾病者則少，預后不良者少。

2 老年人藥物性肝損傷

我國老年人口正以年均3%的速度增加，隨著人口的老齡化，DILI的發生率和絕對數量將進一步上升，需引起足夠的重視。

2.1 老年人DILI流行病學 據統計，人群中DILI的發生率為1%～8%，老年人因為藥物治療而發生不良反應的危險性是一般成人的2.5倍。據報道，老年人群中DILI所占肝病的比例高達20%以上，遠高于中青年人群的10%。因急性肝病入院的老年患者中，40%為DILI[22]。其中，部分甚至具有潛在的致命性危害。美國DILI網報道超過65歲的DILI患者占18.5%。在日本，1997至2007年間的急性肝功能異常患者中，36%是DILI，其中46.5%的患者年齡在65歲以上[23]。

2.2 引起老年人DILI的常見藥物 引起老年人DILI的常見藥物依次為心血管系統藥物、抗生素、抗腫瘤藥物、中草藥，這可能主要與老年人的原發疾病譜有關，老年人高血壓、冠心病、腦血管病和惡性腫瘤的患病率較高。而在歐美國家，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)所致的肝損傷占全部DILI的50%以上，其中最常見的藥物是對乙酰氨基酚，這點與西方國家也有所不同[23]。

2.3 老年人DILI的易感因素[24,25]①肝臟的生理改變。老年人肝臟發生退行性改變，肝臟質量減輕，體積縮小，肝實質細胞數量減少。導致肝臟合成蛋白的能力下降,肝內代謝酶的活性衰退，血流也明顯減少，肝臟首過效應減弱，影響藥物的肝臟攝取率。②藥物在老年人體內的吸收、分布、肝臟代謝、腎臟排泄等方面均發生改變。老年人胃酸分泌減少，胃排空速度減慢，可能延遲藥物的吸收；老年人體內脂肪含量相對增加，脂溶性藥物分布廣，半衰期縮短；血清白蛋白濃度較低，蛋白結合率高的藥物如磺胺類等體內游離型藥物濃度升高，使藥效增加；老年人腎單位數量逐漸減少，腎小球濾過率下降，在應用以腎臟排泄為主的藥物，如左氧氟沙星等時應調整劑量。③營養飲食因素。營養因素主要影響不同個體所具有的保護性物質(還原性谷胱甘肽、VitC、VitE)及自由基清除劑的水平。營養不良會導致肝內保護性物質減少，肝酶的活性受到影響。高脂飲食促進肝臟脂肪浸潤，引起脂肪肝、肥胖及代謝綜合征，使自由基產生增加而損傷肝細胞。這些因素會影響藥物的吸收，增加DILI的易感性。④老年人的慢性基礎疾病。老年人慢性基礎疾病增加，伴發疾病多，合并用藥的情況十分普遍，用藥的種類、使用時間、藥物間相互作用均增加DILI的發生率。

2.4 老年人DILI的臨床特點[26,27]①老年人DILI起病隱匿，潛伏期大于30天的病例較多，與中青年人群DILI多發生在用藥1～4周內不同。可能系老年人本身的生理因素所致潛伏期延長和/或老年患者臨床癥狀常不典型，延誤了就診時間致使計算出的潛伏期延長。②缺乏臨床癥狀和體征，其中無癥狀的轉氨酶升高者占半數以上。③臨床分型以膽汁淤積型肝損傷為主，表現為堿性磷酸酶水平明顯升高，轉氨酶水平僅輕度升高，與中青年人以肝細胞型肝損傷為主不同。④老年人藥物性肝損傷中更易伴有自身免疫現象，抗核抗體(ANA)陽性率為24.4%，高于中青年組，機制尚不明確。⑤老年人DILI恢復慢，膽汁淤積型肝損傷停藥后肝功能恢復可長達1年。

3 結核病患者的藥物性肝損傷

在抗結核治療過程中可能會出現各種不同程度的藥物不良反應，其中以抗結核藥所致DILI最為多見，危害性最大，部分患者因此不得不中止抗結核治療，從而影響結核病的治療效果，臨床醫生應高度重視。

3.1 結核病患者DILI流行病學 總體上看，西方國家較低，美國<1%，英國為4%，巴塞羅那為3.3%，土耳其為0.8%～18.0%，印度較高(8%～10%)；我國擁有近5.5億的結核感染人群，每年新發肺結核患者100萬例，我國結核病患者DILI發生率為8%～30%[28～32]。這種差別可能與種族、社會經濟狀況、地理位置及研究者對DILI的診斷標準、病毒性肝炎的流行、預防性保肝治療和研究對象不同等因素有關。

3.2 引起DILI的常見抗結核病藥物 WHO推薦的抗結核病藥物引起DILI的頻率不同。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀等發生的頻率較高；氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等發生DILI的頻率較低；氨基糖苷類、卷曲霉素、環絲氨酸和利奈唑胺等鮮見DILI的報道。多種抗結核病藥物合用導致的DILI發生率明顯高于單藥應用。利福平+異煙肼治療的患者DILI的發生率為0.8%，加用吡嗪酰胺后該比例增至2.8%[33]。

3.3 抗結核病藥所致DILI的高危因素 明確危險因素可以預防和早期發現DILI。老年人藥物代謝功能減退，是抗結核藥所致DILI的重要危險因素之一；大量飲酒發生DILI的頻率可增高2～4倍；慢性肝病患者的肝臟基礎功能差，對藥物的代謝能力下降，結核病合并慢性肝病患者的DILI發病率升高達20%～60%；營養不良或低蛋白血癥患者易導致DILI；HIV感染者極易合并結核病，抗結核治療后轉氨酶升高的發生率為4%～27%；慢乙酰化個體、N-乙酰基轉移酶2、細胞色素450和谷胱甘肽S-轉移酶基因多態性等遺傳易感性因素可能與抗結核藥所致DILI有關。世界不同地區抗結核藥所致DILI的危險因素不同，但是老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養不良和人免疫缺陷病毒(HIV)感染等是其共同的危險因素[31，34～38]。

3.4 結核病患者DILI的臨床分型和臨床表現 結核病患者DILI可分為急性和慢性，90%以上表現為急性。少數患者可發生威脅生命的暴發性或重癥肝功能衰竭[39]。根據用藥后的臨床表現和血清酶升高的特點，急性DILI分為3種類型：肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。慢性肝損傷包括：慢性肝炎型、肝內淤膽型、脂肪肝型、肝血管病變型，慢性肝損傷發展到終末期均可形成肝硬化。

結核病患者DILI的臨床表現各異，且無特異性，可以表現為無癥狀性肝酶升高，或肝炎樣表現，甚至肝衰竭。①肝適應性反應表現：無臨床癥狀，患者出現一過性轉氨酶ALT升高在2ULN以內；②肝細胞損傷表現：出現輕重不等的類似急性病毒性肝炎的臨床表現，血清ALT≤2ULN，可合并膽紅素升高。③急性膽汁淤積型表現：出現輕重不等的類似急性黃疸性肝炎或膽道阻塞的表現，血清轉氨酶輕度升高，結合膽紅素明顯升高。④超敏反應性表現：出現發熱、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淺表淋巴結腫大、肝脾腫大、關節炎和心肌炎等過敏癥狀，實驗室檢查發現嗜酸粒細胞增多與抗藥物抗體。⑤急性、亞急性肝功能衰竭：患者的病情進展迅速，表現出重度黃疸、腹腔積液、各種出血、肝性腦病、腎功能不全一組臨床癥候群。⑥慢性肝損傷：表現為慢性活動性肝炎、慢性脂肪性肝病、慢性膽汁淤積型肝病、門脈高壓的系列癥狀(腹腔積液、肝臟腫大、腹部膨隆及黃疸等)[31，40,41]。

3.5 結核病患者DILI的預防 結核病患者抗結核藥所致DILI是影響抗結核治療成敗的重要因素之一，對于DILI應遵循“預防為先”的原則，有效的預防可減少DILI的發生。

抗結核治療前應詳細詢問既往病史和用藥史，進行較全面的檢查，對患者的病情有一個全面評估，制定安全合理的治療方案；對于有高危因素的患者需謹慎選用抗結核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發生頻率較高的抗結核藥物，避免同時聯用其他損害肝臟的藥物；在抗結核治療中應嚴密觀察患者的病情變化，定期監測肝功能，出現肝損害可疑癥狀及肝功能異常時，及時給予相應處理；對于合并慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的患者，如具有抗病毒治療指征，則應盡早采用抗病毒治療，同時或稍后進行抗結核治療；對于有高危因素的患者給予預防性保肝治療，對于已經發生的DILI患者采取有效治療，降低DILI的損害程度，預防和減少威脅生命的暴發性或重癥肝功能衰竭的發生[32]。

4 血液病患者的藥物性肝損傷

化療是血液系統惡性腫瘤的主要治療手段，但是化療過程中出現的DILI使化療因此推遲甚至被迫中止，嚴重DILI可能發展為肝衰竭甚至死亡，患者也可能因停止化療而導致腫瘤進展和復發。DILI是血液病患者不可回避的問題，常將臨床醫師帶入治療的兩難境地，直接影響到患者的治療和預后。

4.1 血液病患者DILI流行病學 近年來越來越多的臨床醫師注意到化療藥物的肝損傷不容忽視。在我國，血液病患者肝功能異常發生率為15%～35%，急性小兒白血病肝功能異常發生率達到45%，化療藥物引起的DILI達10%～15%[42]，急性白血病化療引起的DILI的發生率為11%[43]至40%[44]。目前，抗腫瘤藥物引起的肝損傷已占藥物性肝損傷的1/5～1/4，成為其第二大病因[45]。

4.2 導致血液病患者DILI的常見藥物 對于血液病患者，特別是血液腫瘤患者，治療中常用的抗腫瘤藥物和其他的基礎藥物是導致血液病患者DILI的主要原因。抗腫瘤藥物引起肝損傷占DILI的20%～25%，其他的常見基礎藥物包括非甾體類抗炎藥(NSAID)、抗感染藥物(含抗結核藥物)、中樞神經系統用藥、心血管系統用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、小分子及大分子抗腫瘤靶向藥物、某些生物制劑和傳統中藥、天然藥等[44，46]。

4.3 血液病并發肝損傷的原因[45]主要有以下三方面：①疾病本身侵犯肝臟；②藥物性肝損傷，其機制一方面是化療藥物的直接細胞毒作用，另一方面因藥物代謝造成肝細胞超負荷；③化療，或使用糖皮質激素、免疫抑制劑等引起細菌、病毒、真菌等感染，在細菌毒素作用下肝細胞發生變性、壞死。

4.4 血液病患者發生DILI的高危人群 血液病患者發生DILI的高危人群包括[47]：①飲酒者、孕婦、老年人、兒童等；②有慢性肝病、肝臟移植、糖尿病或肥胖等基礎疾病及遺傳因素者；③有特定藥物發生不良反應病史的患者；④伴用其他藥物者；⑤合用免疫抑制劑者；⑥有溶血、移植和輸血史者。

4.5 血液病患者DILI的臨床表現 急性DILI的臨床表現差異較大，通常無特異性[47]。潛伏期可短至1日至數日、或長達數月。多數患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區脹痛及上腹不適等消化道癥狀[13,19]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數患者可有發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節酸痛等過敏表現。病情嚴重者可出現ALF、SALF、甚至死亡。

4.6 血液病患者DILI鑒別診斷 血液病患者DILI臨床表現復雜，臨床鑒別診斷較難。①應與白血病、淋巴瘤等一些血液病本身造成的肝損傷相鑒別；②應與急慢性肝病肝損傷相鑒別，尤其是HBV或HCV再激活；③應與AIH相鑒別，有三種情況需特別注意：在AIH基礎上出現DILI；藥物誘導的AIH(DIAIH)；③AIH樣的DILI(AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝腎微粒體抗體-1(LKM-1)陽性，偶見抗線粒體抗體(AMA)陽性；往往呈慢性病程，表現為AIH樣癥狀，但急性發作也可致肝功能衰竭，對糖皮質激素應答良好且停藥后不易復發，支持AL-DILI的診斷。肝組織學同樣也為鑒別AL-DILI和經典AIH的主要手段之一[48,49]。

4.7 血液病患者DILI的預防 血液病患者DILI的預防需要醫師熟悉所用抗腫瘤藥物的用藥指征或聯合方案的肝毒性，需掌握以下原則[47]：①詳細詢問病史，對有肝臟基礎疾病的高危人群慎重選用肝毒性藥物，盡可能避免有肝毒性的藥物聯合應用，并注意藥物劑量；②對于既往治療后出現肝損傷的患者應根據肝損傷的程度調整所用的藥物及劑量；③化療期間和化療后密切監測肝功能，一旦出現肝功能異常及時停用相關藥物并積極行護肝治療；④重視患者主訴，定期監測肝功能，必要時預防性使用保肝藥物。⑤接受化療治療的HBsAg陽性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應提前使用核苷(酸)類似物抗病毒治療，提前預防慢性肝病患者因化療藥物、免疫抑制劑等導致的肝損傷。

總之，與非藥物性肝損傷不同，藥物性肝損傷既有其一般的規律，而且在不同的人群，其流行病學、藥物種類、易感因素、發病機制、臨床特點、治療用藥以及預后均有不同，需針對不同的人群進行研究和防治，以提高研究和防治的水平。近年來的HepaTox專業網絡平臺的開通、國家藥品不良反應監測哨點醫院的建設、以國家為單位多中心大樣本的研究、新型的DILI生物標志物領域的研究、《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》的發布都將促進DILI防治水平的逐步提高。