基于數據挖掘的吳良村教授辨治肝細胞癌用藥規律*

王佩佩 孫磊濤 朱 穎 阮善明 沈敏鶴

1.浙江中醫藥大學 (浙江 杭州市， 310053) 2.浙江省中醫院

肝細胞癌(HCC)屬中醫“癥積”、“肝積”、“黃疸”、“臌脹”、“脅痛”等病證范疇[1]。以延長生存期、提高患者生存質量為目的的中醫整體治療常與西醫局部治療相結合，能取得單一手段無法代替的臨床療效[2]。吳良村教授系全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，在辨治HCC上積累了豐富的臨證經驗。本研究對87例HCC患者予中藥治療并評估療效，同時運用統計學方法挖掘吳師辨治HCC的用藥規律，以期為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集浙江省中醫院2015年1月1日至2017年12月31日吳良村教授門診HCC患者87例286診次。其中，男性195例，女性91例；年齡32～85歲，平均57±12歲。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①2015年1月-2017年12月期間連續就診1月及以上，就診次數不少于3次者；②病理或臨床診斷明確為原發性肝細胞癌者；③年齡、性別不限；④一般資料、處方藥物完整者；排除標準 ①肝內膽管細胞癌/肝細胞癌-膽管癌混合型者；②繼發性/轉移性肝細胞癌者；③伴有其他原發性腫瘤者；④臨床資料不完整的回顧性病例。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集及處理 選用Microsoft Office Excel錄入患者資料，包括門診號、姓名、性別、年齡、就診日期、診斷、處方藥物等，將藥物名按《中藥學》[3]進行規范化處理并分類合并。

1.3.2 數據庫建立 建立臨床方劑數據庫1個，包括處方編號、姓名、性別、年齡、處方藥物5個列變量。建立子數據庫(藥物頻數≥5的96種中藥)2個，即藥性數據庫和藥味數據庫。建立相關性分析數據庫和聚類分析數據庫(藥物頻數≥20的48種中藥)各1個，即以286份處方為樣本，藥物為列變量，若處方中出現該藥物則錄入“1”，無則錄入“0”。

1.4. 統計學方法 采用SPSS 24.0進行數據處理，藥物頻數、藥物類別、藥性藥味采用描述性分析，對頻數最高的48種中藥物進行相關系數分析和系統聚類分析。

2 結果

2.1 藥物使用頻數 規范化處理后，共涉及用藥189種，累計用藥頻數5033次；其中最高者為枸杞子，共265次，單味藥用藥頻數占累計用藥頻數(頻率1)為5.27%，單味藥用藥頻數占處方數(頻率2)為92.66%；頻數最低者為肉桂等36種，均用1次，頻率1為0.02%，頻率2為0.35%。用藥頻數前16種藥物具體頻數、頻率見表1。

2.2 藥物類別分析 將頻數≥5的96種藥物進行分類，可分為解表藥、清熱藥、瀉下藥等15類，用藥類別頻數最高者為補虛藥，共1604次，頻率為31.87%(單類藥用藥頻數/有效類比用藥頻數)；其次為清熱藥和利水滲濕藥，頻率分別為29.49%、9.44%。各類藥物具體頻數、頻率見表2。

2.3 藥性藥味分析 將頻數≥5的96種藥物按藥性、藥味分別歸類，可分為微溫、溫、平、涼、微寒、寒、大寒7種藥性和酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀7種藥味；用藥藥性頻數最高者為寒性，共1532次，頻率為12.40%(該藥性用藥頻數/有效藥性數據總頻數)；用藥藥味頻數最高者為甘味，共2716次，頻率為21.98%(該藥味用藥頻數/有效藥味數據總頻數)；用藥性味以甘、寒、苦、平為主。各藥物性味具體頻數、頻率見表3。

表1 16種藥物頻數、頻率比較

表2 8類高頻使用的藥物類別頻數、頻率比較

表3 高頻使用藥物的藥性、藥味頻數比較

2.4 高頻藥物相關性分析 采用SPSS 24.0中相關系數分析模塊，對頻數≥20的48種藥物進行分析，其結果的評判由皮爾森相關系數(Pearson correlation)決定，當相關系數r>0.5，可以認為兩種藥物中度相關，r>0.5的有2對，分別是：青蒿和黃芩(r=0.643)，黃連和地榆炭(r=0.573)。

2.5 高頻藥物系統聚類分析 將頻數≥20的48種藥物按組間聯接法(Between-groups Link-age)進行系統聚類，度量標準選擇平方Euclidean距離，輸出繪制樹狀圖，并結合臨床進行用藥分類，共分13類，見圖1。

圖1 吳良村辨治HCC藥物系統聚類圖

3 討論

通過對吳良村老師中醫辨證治療HCC的臨床經驗進行數據挖掘，通過對87例肝細胞癌286診次用藥規律進行了分析，經驗有如下特點

3.1 辨病結合辨證，益氣養陰清熱 《靈樞·上膈》曰：“喜怒不適，飲食不節，寒溫不時……邪氣勝之，積聚已留。”吳師認為HCC系六淫侵襲、食飲偏嗜或七情克伐引起肝郁脾虛所致。郁則化火，虛則損耗，氣滯血瘀，癌瘤叢生，發為肝積；久病繼而熱毒傷津，肝腎陰虧，終致陰陽俱損。故吳師提出HCC的根本病機不外乎本虛標實。針對上述病因病機，吳師臨證以辨病為基，辨證為楯，用藥輕巧靈動，立益氣養陰，祛沉疴積聚之法。

熱毒結聚是本病發展過程中最關鍵的病理因素[4]?；馃岚┝鲋白钜缀膫麣庋蛞?，阻礙氣機，變生痰濕瘀毒他證。本研究中補虛藥和清熱藥用藥類別頻數超過50%，體現其以補益和清熱為診治HCC大法的思想，即益氣養陰以扶正求其本，清熱解毒以祛邪治其標，并視HCC各發展階段的特點隨證輔以解毒散結、健脾滲濕、疏肝和胃、理氣化痰等法。

3.2 巧用藥物性味，分期辨治HCC 《神農本草經·總論》曰：“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣……并各有法?！眳菐熐卜接盟幧朴谒男晕逦兜呐湮?，從用藥性味頻數分析可得，甘味使用最多，共2716次，占性味總數的21.98%，其次為寒性，共2609次，占性味總數的21.11%。HCC病位在肝，病本在脾胃[5]，津液將亡，即投甘寒。甘，能補、緩、和，補中養虛，緩急止痛，調和藥性；寒，能清、潤、泄，清熱解毒，滋潤補養，瀉下通便。故吳師治療HCC喜用甘寒，如高頻藥物(頻數>140)中鮮石斛、北沙參、八月扎、蛇舌草、生地之類養陰清熱，益胃生津。

本研究中使用苦味2395次，平性1426次?？嗫蔀a火存陰，平則無傷本虛，故吳師在HCC的辨治中常用苦味之青蒿、炒黃芩、三葉青等清熱燥濕，平性之茯苓、雞內金、甘草等平調寒熱。此外用酸味之五味子、綠萼梅，取酸甘化陰之意；又用咸味，即甘寒之中加入咸寒，意在安未受邪之地?？傊瑓菐煴嬷蜨CC以甘、寒、苦、平為主，與HCC的理法、治則一致，體現了補、潤、清、和四大原則。

3.3 時方蘊含經方，善用藥對單藥 經方在治療肝癌本病、兼癥及并發癥方面發揮著較好的作用，其通過調整機體陰陽平衡、氣機升降浮沉來延長生存期，改善患者生活質量[6-7]。286診次中，前16味藥物占總體用藥的59.75%，結合系統聚類可見以滋陰疏肝名方一貫煎為基礎方加減，尤其針對HCC未手術或術后復發轉移但體質尚可者，以解肝疾之毒；同時蘊含了生脈散、沙參麥冬湯及四君子湯等諸方義，以治病人之證。

聚類分析將藥物分為13類。第1類包含14種中藥：佛手、山藥、茯苓、八月札、蛇莓、白花蛇舌草、青蒿、黃芩、枸杞子、北沙參、白芍、雞內金、甘草、五味子。由一貫煎去滋膩之當歸、生地黃，破氣之川楝加減而成。HCC各期患者均以肝郁陰虛為基本證，故以一貫煎為主方疏肝滋陰，并在中晚期熱盛食滯濕阻患者中加入青蒿、炒黃芩清熱燥濕，茯苓、山藥、雞內金健脾消食，白芍、佛手柔肝和胃止痛，蛇莓、八月札、白花蛇舌草清熱解毒利濕。吳師認為晚期HCC多肺腎兩虛，故喜用益氣強陰之五味子斂肺滋腎。另外山藥、甘草與茯苓合用，取四君子湯中合之意，顧護脾胃，健運中氣。

第2類包含14種中藥：竹茹、麥芽、紫蘇梗、薏苡仁、天南星、重樓、半枝蓮、仙鶴草、水牛角、焦梔子、茵陳、垂盆草、豬苓、酸棗仁，此為吳師自擬方，主要以茵陳蒿湯去瀉下之大黃而成；竹茹、麥芽療HCC脾虛倦怠食少之證；配以酸棗仁養心安神；半枝蓮、水牛角清熱涼肝；仙鶴草、垂盆草解毒護肝；天南星軟堅散結；重樓、水牛角清熱醒腦、止驚定癇，對HCC并發肝性腦病者有所療效。垂盆草、豬苓、米仁利濕退黃，并加入蘇梗行氣給瘀毒以出路。諸藥合用，行氣助化濕，健脾不礙胃，攻邪不傷正，常配合HCC手術、介入、化療等西醫治療聯合使用。

第3～10類為吳師常用藥對或固定搭配：配伍用藥是吳師臨床思路的精髓所在，相關系數分析是提煉藥對的最佳分析方法，但獲取的藥對信息較少。而結合聚類分析，可獲得更豐富的以下藥物組合：黃連、地榆炭有涼血止血，預防出血之功。白術健脾行氣利水，與利膽退黃之郁金配伍，常用于HCC肝郁脾虛或有黃疸見證者。龍葵、車前子均為利水滲濕藥，龍葵以清熱通利為用，兼抗腫瘤[8]、補虛之功，車前子善利水道通小便，兩者相須而用，對晚期HCC腹水嚴重者療效較佳。綠萼梅味酸澀性平，歸肝胃經，有疏肝和胃、調暢氣機之功，配合仙靈脾有“肝腎同源”、“補腎先調肝”之意。金錢草與葛根合用，外散風熱、內清肝膽，解毒散結之力強，用于攻伐HCC實體腫塊。知母性苦寒，清熱瀉火，滋陰潤燥，同甘寒之生地共奏養陰清熱生津之功，性寒入腎，生水之劑，水盛則火熄，補寒水之不足，益五臟之陰氣，主要針對HCC肝腎陰虛患者及放化療引起的陰虛內熱癥狀。青蒿與黃芩、金銀花與三葉青均有清熱解毒的功效，防止熱毒傷陰，現代藥理研究亦證明清熱解毒藥具有直接抑制腫瘤、誘導凋亡、調節免疫等作用[9-10]，是吳老的常用藥類。柴胡、莪術、香茶菜聯合使用乃根據內經“肝欲散，急食辛以散之”的治療原則，達到疏肝行氣，散結消腫的目的。

第11-13類藥包含3種單味中藥：麥冬、石斛、大棗。麥冬養陰生津，清心除煩，石斛甘寒生津，益胃滋陰，都是吳師治療HCC常用的滋陰類藥；再加紅棗補中益氣，養血安神，甘味和藥。吳師治療HCC用藥性味相伍，效用互佐，寒熱平調，病證結合，隨癥加減。