多模態磁共振成像評估急性缺血性卒中缺血半暗帶的研究進展

何浩然，俎中良，劉勇

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的缺血半暗帶（ischemic penumbra，IP）一直是急性血管內介入治療中影像評估關注的重點和熱點問題[1]。1977年，IP的概念最早由J Astrup等[2]提出，指的是圍繞梗死中心的周圍缺血性腦組織。隨著腦缺血演變模型的提出，國外學者將腦缺血區域劃分為4個區，從內至外分別是梗死核心、彌散異常區、灌注異常區和良性水腫組織，模型中彌散-灌注錯配區域被認為是IP，但目前研究認為此定義已經不夠準確[3]。目前，臨床認為AIS發生時因血管狹窄或閉塞導致血流灌注降低，腦細胞可在數分鐘內發生壞死，即形成梗死核心區，其周圍呈低灌注狀態的腦組織即為IP。開通閉塞血管使IP得到及時再灌注，可使其免于梗死，但若血管持續閉塞，IP則進展為梗死核心區[4-5]。隨著缺血性卒中影像學評估后血管內治療3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）研究、DWI與CTP評估臨床不匹配醒后與晚發型卒中Trevo支架神經介入治療研究（DWI or CTP Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo，DAWN）等幾項大型AIS血管內治療臨床研究結果的公布，對于準確、快速識別IP以輔助臨床決策AIS患者治療的要求也越來越高[6-7]。

近年來，隨著功能磁共振成像、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像及磁共振指紋打印技術等多模態MRI技術的興起，MRI在大腦神經網絡構成研究、大腦功能研究、體內代謝物質探測、精確識別各器官組織信號等臨床研究領域得到廣泛應用[8]。

多模態MRI技術擁有無電離輻射、成像策略多元化、獲得信息豐富、選擇性強及定量分析的優勢，但同時也存在設備昂貴、成像時間較長等不足。本研究就多模態MRI在IP識別中的優缺點進行綜述，為臨床提供參考。

1 缺血半暗帶評估在急性缺血性卒中治療決策中的意義

由于治療時間窗在AIS治療決策中起決定性作用，影像評估的快速與準確就顯得特別重要。非增強CT一直是AIS治療決策中的“標配”，可快速排除腦出血，是溶栓或取栓治療前最為重要的影像診斷依據。MRI技術由于掃描時間長，技術條件限制多，在AIS治療決策的影像評估中并不受到青睞。臨床實踐中由于時間窗的限制，大部分AIS患者無法接受溶栓或取栓等治療，而且即便接受這些有效治療的患者仍有很大比例預后不良，這使得AIS治療決策中的影像評估得到重視。AIS治療決策中的影像評估主要關注的問題包括：①排除腦出血患者；②評估患者頭頸部大血管開通情況；③準確評估患者IP體積；④評估患者腦血管側支循環狀態；⑤評估梗死核心體積；⑥評估患者出血轉化風險。其中，準確評估IP體積對臨床治療決策的風險效益評估和預后判斷有重要作用[9]。

IP是指AIS梗死核心區域周邊可能發展為腦梗死，但如果及時恢復血流灌注功能即可恢復的腦缺血區域，在腦血流量（cerebral blood flow，CBF）下降到10～20 mL/min（正常CBF的20%～40%）時，IP區域的神經細胞處于電衰竭（electrical failure）和膜衰竭（membrane failure）之間，即其電活動停止、功能喪失，但膜結構完整。一般認為CBF低于10 mL/min時，即便腦組織恢復血流灌注，其缺血性壞死也不可逆轉[2]。AIS缺血腦組織存在IP也是各種血流再灌注治療措施可能有效的病理生理基礎，因此快速準確地評估IP體積對臨床決策有較大的指導作用。

2 多模態磁共振成像評估缺血半暗帶

許多臨床實驗和實踐都嘗試利用各種影像技術來識別IP，為臨床治療決策提供幫助，比如利用正電子發射斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）技術測定氧攝取分數和CBF，進而計算出腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）。Jean-Claude Baron等[10]認為IP是氧攝取分數升高、CBF下降而CMRO2保持不變的區域。有研究者認為CTP提供的CBF、平均通過時間（mean transit time，MTT）也可以判斷IP的體積，但此尚缺乏共識[11]。目前，相關研究均存在不能以足夠的病理生理學參數來證實各方法判斷IP體積的依據。盡管如此，MRI技術的快速發展和進步仍可以提供從大體解剖水平到細胞分子水平的豐富生理參數，這為IP的評估提供了CT和PET無法代替的技術優勢[3]。多模態MRI技術的高靈敏度、空間定位準確和無電離輻射也顯示出將來其在IP的臨床應用中應該有美好前景。

過去20多年，采用PWI確定IP的外界即腦缺血邊界，DWI確定IP的內界即梗死核心區，就是所謂的PWI/DWI錯配方法評估IP體積一度被廣泛接受并在臨床中得以應用[12]。研究表明，早期血管再通可使部分存在可逆性、小到中等大小DWI病灶的患者有更好的臨床結局，然而無論血管是否再通，以大的DWI病灶來預測血管再通治療的效果仍不佳[13]。回波平面成像溶栓評價試驗（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）分析發現，DWI病灶＞25 mL的患者并沒有從靜脈rt-PA治療中得到太大的獲益，該試驗顯示，DWI可以預測不可逆轉的損害，評估梗死核心體積，且其體積與NIHSS和mRS評分相關，梗死體積越大，相應的NIHSS評分與mRS評分也將越高[14]。DEFUSE 2及EPITHET試驗證實，癥狀發生3～6 h且存在PWI/DWI錯配的缺血性卒中患者更有機會從早期溶栓中獲益，而沒有PWI/DWI錯配的患者則不能從溶栓治療中獲益[15]。最近發表的DEFUSE 3研究通過CTP或DWI/PWI錯配方法來篩選具有有利影像學特征的前循環大血管近端閉塞患者，在發病后6～16 h進行血管內治療后發現，對于近端大腦中動脈或頸內動脈閉塞的患者，通過CTP或DWI/PWI錯配方法篩選出存在缺血但尚未完全梗死組織區域的患者，在發病后6～16 h進行血管內治療和內科管理，比單獨的內科管理有更為良好的功能結局（90 d mRS評分OR2.77，90 d mRS 0～2分 45%vs17%）與更低的病死率（14%vs26%）[6]。最近，DAWN研究顯示，通過CTP與DWI篩選出的具有臨床影像學錯配的前循環大血管閉塞的患者在發病后6～24 h進行血管內治療和內科管理，比起單獨的內科管理，患者殘疾率有顯著降低（90 d mRS 0～2分OR2.1，95%CI1.20～3.12）[7]。荷蘭急性缺血性卒中多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR RESCUE）通過CT與MRI檢查評估患者IP體積，并研究IP體積與血管內治療預后的關系后認為，IP成像明確的AIS患者在血管內治療上不一定能獲益[16]。另有研究并未采用DWI/PWI錯配方法對患者進行篩選，如MR CLEAN研究是通過基于平掃CT的Alberta卒中項目早期CT評分來評估患者的梗死體積，結果顯示，對于癥狀發生6 h內的前循環大血管近端閉塞患者，血管內治療是有效（90 d mRS 0～2分OR2.16，95%CI1.39～3.38）且安全的[17]。Sol it ai re支架血管內介入治療（Solitaire with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）試驗中，患者在血管治療后采用CTP、PWI等多模態影像學方法進行評估后顯示，在癥狀發生6 h以內的已行靜脈rt-PA溶栓的AIS患者若存在前循環大血管近端閉塞，行血管內治療可以改善患者90 d預后（90 d mRS 0～2分比例為60%vs35%）[18]。Laurence Legrand等[19]的研究顯示，通過液體衰減反轉恢復序列血管高密度影與DWI錯配可以快速識別出可在血管再通治療中獲益的患者（OR16.2，95%CI5.7～46.5，P＜0.0001）。

PWI/DWI錯配方法判斷IP也存在較大的爭議，主要原因在于DWI異常區并不代表不可逆損害，可能存在可逆性DWI腦梗死；另外，PWI異常區也不完全代表缺血腦組織會進展為梗死，一部分“良性腦缺血區”雖然在PWI中提示異常，但并不會發展為腦梗死。即便采用MRI的其他參數，包括定量腦血容量、CBF、達峰時間和MTT來評估IP體積，也存在缺乏準確性和標準化的問題，因為這些指標的獲得都需要動脈輸入函數（arterial input function，AIF），而AIF并不能從閉塞的血管中獲得，只能從鄰近或對側正常腦組織中獲取；磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）和MRS也被嘗試用于IP的評估，但均未顯示出其更優于PWI/DWI空間錯配的方法[3]。

3 酰胺質子轉移成像在缺血半暗帶評估中的應用

近年逐漸發展起來的MRI酰胺質子轉移成像（amide proton transfer，APT）技術在探索AIS患者的IP方面有獨特的優勢。IP的病理生理變化不僅是血流速度、容量等參數的改變，更主要是缺血缺氧組織的病理變化，包括局部酸堿度（pH）和乳酸含量的變化。APT是化學交換飽和轉移（chemical exchange saturation transfer，CEST）技術的一個重要分支，通過探測游離蛋白質及多肽鏈上的酰胺質子與水質子的交換速率來評估細胞內pH的變化，進而評估缺血區域腦組織的代謝情況和梗死進展趨勢，在動物實驗中已證實通過這一方法結合PWI和DWI可以精確判斷IP范圍[20-25]。Zhang Xiao-Yong等[22]在大腦中動脈閉塞模型大鼠腦梗死區域檢測中發現，腦梗死后0.5～1 h，梗死區域一種名為核奧弗豪澤效應（nuclear overhauser enhancement，NOE）的信號與對側正常腦組織相比有明顯變化，可幫助評估IP體積。Phillip Zhe Sun等[23]利用APT技術在大腦中動脈閉塞模型大鼠中獲得了pH加權成像（pH-weighted imaging，pHWI），發現在大腦中動脈閉塞3.5 h后，pHWI所顯示的梗死區域介于DWI和PWI異常區域之間，而24 h后T2信號提示的梗死區域小于PWI異常區域（只為其65%～90%），但明顯大于DWI異常區域，與pHWI異常面積比較接近，因此推測IP的外部界限可能是DWI正常而pH降低的區域，而pHWI正常PWI異常區域可能為良性缺血區。另外，Kejia Cai等[24]發現胺質子與谷氨酸的CEST效應（GluCEST）可用于檢測AIS腦組織的pH變化，在大腦中動脈閉塞模型大鼠中，梗死腦組織與對側正常腦組織相比，GluCEST效應提高了100%。Tao Jin等[25]發現胺質子CEST效應與胍基的CEST效應可以進一步提高pH測量的精確性，并給這種新的MRI方法命名為pHenh，在大腦中動脈閉塞模型大鼠中，相對于常規磁化傳遞非對稱分析（magnetization transfer ratio asymmetry，MTRasym）方法，pHenh在缺血核心與對側正常腦組織的CEST效應對比中有更高的敏感度。這些研究結果為準確評估IP體積提供了動物實驗依據。

目前，APT的臨床應用研究只有少數報道，但已顯示與動物實驗結論的一致性，初步證實了APT具有評估IP體積的良好前景[26-29]。傳統的定量APT使用的是MTRasym方法，這種方法雖然可以獲得pHWI，但卻受到磁化傳遞對比（magnetization transfer contras，MTC）、直接飽和等多因素的干擾。因此，最近開始有利用不同種類的APT定量方法來提高成像精確性的文獻報道。例如，Y K Tee等[26]評估了2例健康志愿者和6例發病＜6 h的超急性期缺血性卒中患者（中位數成像時間2 h 59 min），采用一種更為精確的方法計算APT，結果顯示腦梗死中心pH值明顯低于對側正常腦組織pH值[（6.94±0.14）vs（7.11±0.13），P＜0.001）。Anna Tietze等[27]用APT評估了5例健康志愿者和10例癥狀發生＜24 h的AIS患者，并用洛倫茲（Lorentzian）分析法來分析，發現患者對側正常腦白質區域APT值與健康志愿者腦白質區域APT值無統計學差異[（0.048±0.003）vs（0.045±0.006），P＞0.05]，但患者缺血區域APT值相對于對側正常白質區域降低。George W.J.Harston等[28]對12例發病＜12 h的AIS患者進行了APT檢查，發現缺血核心、IP、良性缺血區酰胺質子轉移呈依次遞增大趨勢[（0.86±0.11）（0.92±0.11）和（0.97±0.11），P＜0.0001]。Hye-Young Heo等[29]用APT評估了3 0 例A IS患者，使用一種名為外推半固態磁化轉移參考信號（extrapolated semisolid magnetization trans fer reference signal，EMR）的新方法來定量APT，發現患者缺血區域APT值顯著低于對側正常白質[（1.41±0.45）%vs（2.86±0.36）%，P=5.2×10-5]。綜上所述，APT可以比以前的技術更加精準地界定IP，為AIS臨床決策提供了更加可靠的證據。

目前，APT技術主要是單層掃描，未來研究中需要實現多層圖像掃描及3D圖像的采集與處理。此外，加快掃描時間、提高信噪比也能更好地使APT技術向臨床轉化。在這些領域已經有部分研究團隊取得了一些成績，如Tao Jin等[25]通過聯合胺質子和胍基的CEST效應得到的pHenh，其信噪比是常規MTRasym 3.6 ppm方法的2.9倍；Anna Tietze等[27]通過聯合APT冠狀位圖像分析，更加準確地測量了梗死灶中心、灌注缺損區及IP體積，從而可更有效地評估病變進展趨勢；Hye-Young Heo等[29]開發的EMR方法通過有效消除MTC和直接飽和的大部分影響后，得到的APT圖像受到混雜因素干擾更小，對pH值變化更加敏感，使用EMR方法定量缺血區域APT值為常規MTRasym 3.6 ppm方法的3倍以上[（-1.45±0.40）%vs（-0.39±0.52）%，P=4.6×10-4]；而He Zhu等[30]利用快速3D梯度自旋回波序列掃描，可以在10 min內采集26層圖像。

綜上所述，平掃CT由于其檢查時間迅速的特點仍是AIS患者公認的首選影像學方法，但是隨著DEFUSE、DAWN、EPITHET等一系列研究結果的發布，標志著AIS的臨床診治取得了突破性進展，其中大量研究均采用多模態MRI篩查患者，這些方法由于可以獲得AIS患者更加全面、詳細、準確的信息，尤其是對于IP體積有較為精確的評估，具有平掃CT無法替代的作用。

APT作為一項新技術，國內報道還較少見，但其具有無電離輻射、無須注射外源性對比劑，且對于IP范圍的準確評估，在動物模型和國外多項研究中均取得了較好的結果，其成像技術和圖像后處理均在不斷改進之中，對于指導AIS患者的治療方式與預后評估具有很大的潛力。但APT也不可避免存在一些不足，例如APT成像對比度強烈依賴于所使用的實驗參數，如射頻輻照功率與時間等需要大量研究來確定統一的技術參數標準。另外，在臨床應用上存在3D成像時掃描時間較長，分辨率較低等情況。相信隨著APT成像技術的不斷改進，可以更有效地為臨床AIS患者的治療提供參考依據。

【點睛】本文介紹了缺血半暗帶評估在急性缺血性卒中治療決策中的意義，比較了各類MRI策略對于缺血半暗帶評估的優劣，其中新型技術酰胺質子轉移成像對于指導急性缺血性卒中患者的治療方式與預后預測具有很大的潛力。