腦小血管病與顱內大動脈病變關系的研究進展

楊營營，王擁軍，王伊龍

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是顱內小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈受累所導致的一系列臨床、影像和病理綜合征，能解釋20%的卒中和45%的癡呆[1-2]，其主要的影像學特征包括腦白質高信號、腔隙、擴大的血管周圍間隙、微出血、新發的皮質下小梗死和腦萎縮[3]。顱內大、小血管共同構成腦的血管樹，雖然大、小血管在解剖結構與生理功能上存在差異，但結構上具有連續性，二者暴露于相同的血管危險因素，并共同受血流動力學的影響。影像學檢查提示CSVD常與顱內大動脈病變共存，包括顱內大動脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA）、顱內動脈延長擴張（intracranial arterial dolichoectasia，IADE）和顱內動脈僵硬度增加。本文闡述CSVD與顱內大動脈病變關系的研究進展，旨在為揭示CSVD的發病機制和個體化干預腦血管疾病提供更多的參考。

1 腦小血管病與顱內大動脈粥樣硬化

LAA是顱內大血管最常見的病變，也是缺血性卒中最主要的病因。來自支架置入術與積極藥物干預治療顱內動脈狹窄預防卒中復發（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）研究的事后分析表明，CSVD在顱內動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）患者中很常見，二者共存的發生率是49．5%[4]。對Lothian出生隊列的數據歸納發現，血管性危險因素能解釋70%的LAA，但僅能解釋1．4%～2%的腦白質高信號[5]，這提示腦白質高信號的病因傾向于非血管、非動脈粥樣硬化性機制，干預血管性危險因素對于預防腦白質高信號的發生可能是有限的[6]。因此，除血管性危險因素外，還應關注非傳統性危險因素對CSVD的影響，如炎性標志物、腎功能及血漿Hcy等[7-9]。

很多研究關注LAA與CSVD不同影像學特征之間的關聯。在中國順義社區隊列人群中，ICAS（頭顱MRA示至少1條顱內動脈任何程度的狹窄）與腔隙、腦白質高信號體積增加和腦萎縮相關[10]。一項對3159例健康人的體檢研究也發現，ICAS（頭顱MRA示顱內動脈50%以上的狹窄或閉塞）與腦白質高信號體積增加獨立相關[11]。Tae Hyung Kim等[12]采用高分辨磁共振成像技術（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的研究提示非狹窄性LAA是腦白質高信號的獨立危險因素，這提示借助HR-MRI顯示顱內動脈管壁和動脈粥樣硬化斑塊特征（斑塊負荷、斑塊成分及動脈重塑等）的優勢將有助于精確評估LAA與CSVD的關系[13-14]。此外，一項納入7160例患者的薈萃分析表明，50%以上的顱內外動脈狹窄與微出血發生顯著相關（OR1．95，95%CI1．13～3．36，I2=56．1%）[15]。

CSV D可能對大動脈粥樣硬化性卒中的臨床結局產生一定的影響。牛津血管研究（Oxford Vascular Study）和香港中文大學的2個大型隊列納入了2002例缺血性卒中或TIA患者，結果發現較高的總體CSVD負荷與卒中復發（HR1．32，95%CI1．16～1．51，P＜0．0001）和腦出血（HR1．54，95%CI1．11～2．13，P=0．009）風險有關，而且總體CSVD負荷對大動脈粥樣硬化性缺血性卒中的復發也有預測價值[16]。然而，SAMMPRIS研究事后分析納入了313例有基線頭顱MRI的癥狀性ICAS患者，分析顯示，基線MRI存在CSVD并不與卒中風險增加獨立相關[4]。上述研究結果的不一致可能與所選擇的研究人群及CSVD定義存在差異有關。

近年來，研究者開始關注CSVD的嚴重程度對急性缺血性卒中患者再灌注治療后結局的影響。一項薈萃分析發現，存在腦白質高信號與急性缺血性卒中溶栓（靜脈或動脈）后較差的功能結局及癥狀性腦出血的風險增加正相關[17]。Zhong-Song Shi等[18]總結了105例急性前循環閉塞行機械取栓的患者資料發現，中-重度深部腦白質高信號會增加機械取栓后的出血轉化風險。另外，還有多項研究表明腦白質疏松的嚴重程度與缺血性卒中血管內治療后90 d功能結局獨立相關[19-21]。此外，對于靜脈溶栓或機械取栓實現血管開通的缺血性卒中患者，微出血會增加癥狀性顱內出血的風險，并能獨立預測3個月后的不良結局[22]。

關于CSVD對缺血性卒中患者結局的影響，有的研究得出了不同的結果和結論，如一項采用新型支架取栓裝置進行血管內治療的研究發現，腦白質高信號并不會影響患者術后的出血轉化風險和功能結局[23]。

2 腦小血管病與顱內動脈延長擴張

IADE反映動脈的形態學變化。與LAA病理表現為動脈內膜脂質浸潤不同，IADE主要表現為動脈中膜彈性組織的減少[24]。IADE在社區人群中的發生率為0．08%～6．5%，在卒中患者中為3%～17%，發生率因IADE的診斷標準和研究人群不同而有一定差異[25]。

法國的一項研究納入510例缺血性卒中患者，分析IADE與CSVD不同影像學特征的相關性，結果發現IADE與多發腔隙性腦梗死、腦白質高信號及擴大的血管周圍間隙顯著相關[26]。中國順義社區隊列研究也發現，基底動脈延長擴張與基底節區擴大的血管周圍間隙、腔隙和微出血相關[10]。青年Fabry病患者卒中研究1（Stroke in Young Fabry Patients，SIFAP 1）的結果表明，微出血、重度腦白質高信號和小動脈閉塞性卒中更常見于伴IADE的青年缺血性卒中或TIA患者[27]。J．M．Park等[28]對182例缺血性卒中或TIA患者的回顧性總結發現，椎-基底動脈延長擴張與后循環供血區域的微出血獨立相關。381例卒中患者的尸檢病理證據證實，與不伴IADE的卒中患者相比，CSVD在伴IADE的卒中患者中更常見（45%vs18%），而且IADE與CSVD的相關性獨立于年齡、高血壓和糖尿病[29]。

上述研究提示，IADE與CSVD可能有共同的病理過程。有研究者認為，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的活性異常可能是聯系二者的機制[30-32]。在小血管水平，MMP活性的異常上調會通過降解基膜蛋白引起細胞毒性和中樞神經系統炎癥，從而導致血腦屏障破壞和慢性脫髓鞘，進而出現影像學上CSVD表現[32-33]。同時，在大血管水平，MMP活性異常引起血管壁結構破壞，進而導致大血管的擴張和延長[31]。

3 腦小血管病與顱內動脈僵硬度增加

動脈僵硬度增加反映動脈彈性功能的下降。頸-股脈搏波傳導速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV）和肱-踝脈搏波傳導速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）反映主動脈彈性功能；超聲測量的頸動脈局部彈性指標，如頸動脈擴張度、擴張系數、彈性模具和環周向應力反映頸動脈彈性功能[34]。基于人群的鹿特丹篩查研究對1460例同時完成cfPWV和頭顱MRI檢查的老年人進行分析，發現cfPWV增加與更大的腦白質高信號體積正相關[35]。Iolanda Riba-Llena等[36]總結782例無卒中和癡呆病史的高血壓患者資料發現，cfPWV與總體CSVD負荷和基底節區擴大的血管周圍間隙正相關。既往類似研究已證實動脈僵硬度增加與CSVD的相關性[37-39]。

相比于反映主動脈和頸動脈彈性的指標，TCD和相位對比MRI（phase-contrast MRI，PCMRI）能直接反映顱內動脈彈性。Vincent Mok等[40]納入205例社區老年人探究腦白質高信號與TCD測量的大腦中動脈搏動指數的關系，結果發現大腦中動脈搏動指數增加與嚴重的腦白質高信號正相關。來自694例社區人群的分析表明，在校正年齡后，頸內動脈搏動指數增加與腦白質高信號相關[41]。一項納入27個橫斷面研究的薈萃分析顯示顱內大動脈搏動指數增加與CSVD正相關[42]。上述研究提示顱內動脈僵硬度增加可能在CSVD的病理生理機制中發揮重要作用。研究者認為顱內動脈僵硬度增加使長期暴露于高搏動能量的小血管發生損害；同時，顱內動脈搏動是血管周圍間隙進行腦脊液和組織液交換的重要驅動力，動脈搏動性改變可造成類淋巴系統功能障礙和代謝廢物累積，進而加重CSVD改變[43-44]。

探討CSVD與顱內大動脈病變的相關性對于認識其病理過程是必要的，也將有助于精準干預腦血管疾病。在大、小血管病的相關性方面，未來可著重以下研究方向：首先，既往研究多采用基于管腔的傳統血管成像評估LAA的程度，而且主要關注ICAS，然而，這可能因動脈粥樣硬化性斑塊相關的顱內動脈擴張性重塑而低估動脈粥樣硬化性斑塊負荷。未來有必要開展更多基于HR-MRI技術探討LAA與CSVD關聯的研究。其次，CSVD的異質性明顯，不同的CSVD影像學特征與顱內大動脈病變的相關性不同，未來應該開展更多探討單個CSVD影像學特征與顱內大動脈病變關聯的研究。此外，目前探討CSVD與顱內大動脈病變關聯的研究多為橫斷面設計，未來需要更多縱向的前瞻性研究來探究二者的因果關聯。