卒中超急性期靜脈溶栓后癲癇發(fā)作1例報(bào)道

陳靜娟，李國德，許佐航，杜樸，丁楠，段振鵬，王玉凱，章成國，張國華

1 病例介紹

患者女性，79歲，因“右側(cè)肢體無力1．5 h”于2017年9月7日入院。患者1．5 h前起床時(shí)突覺右側(cè)上肢麻木無力，構(gòu)音欠清，表達(dá)稍困難，持物不能，可緩慢行走但不穩(wěn)，余無不適。家屬送至本院急診科就診，當(dāng)時(shí)查體：神志清，血壓202/89 mm Hg，心率73次/分，右上肢肌力近端3級(jí)，遠(yuǎn)端1級(jí)，右下肢肌力4級(jí)。急診心電圖結(jié)果：快速型心房顫動(dòng)，完全性右束支阻滯，1次成對室性早搏，ST-T改變。頭顱CT檢查提示：多發(fā)腔隙性腦梗死，腦萎縮。急診予控制血壓，并收住神經(jīng)內(nèi)科。

既往史：高血壓病史20年，未規(guī)律服藥。曾因“病態(tài)竇房結(jié)綜合征”安裝心臟起搏器。否認(rèn)糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、癲癇病史。

入院查體：脈搏69次/分，血壓175/78 mm Hg。五官正常，神志清晰，構(gòu)音欠清，表達(dá)困難，眼球活動(dòng)正常。鼻唇溝右側(cè)變淺，伸舌偏右。心率82次/分，心律不齊，肺腹部檢查無異常。頸軟無抵抗，雙側(cè)頸動(dòng)脈聽診無雜音。右上肢肌力近端3級(jí)，遠(yuǎn)端1級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，肌張力降低，左側(cè)正常，偏癱步態(tài)。雙側(cè)痛溫覺對稱，雙側(cè)腱反射正常。Babinski征右側(cè)陽性、左側(cè)陰性。NIHSS評分9分，CHADS2評分2分，CHA2DS2-VASc評分6分，HAS-BLED評分3分。

入院診斷：

腦梗死

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

心律失常

（快速型心房顫動(dòng)，陣發(fā)型室性早搏）

心臟起搏器植入術(shù)后

高血壓

診治經(jīng)過：入院后繼續(xù)予以烏拉地爾控制血壓。檢驗(yàn)?zāi)δ堋⒏文I功能、血糖、電解質(zhì)均未見異常。CT未見責(zé)任病灶，符合急性缺血性卒中超早期溶栓條件，于發(fā)病后225 min予rt-PA靜脈溶栓（0．6 mg/kg）。使用方法：rt-PA總量31．2 mg加至生理鹽水100 mL中，5 min內(nèi)推注10 mL液體，剩余液體60 min內(nèi)靜脈滴注完畢。同時(shí)密切監(jiān)測生命體征、NIHSS評分。溶栓治療5 h后患者右側(cè)肢體肌力改善，NIHSS評分5分，6 h后降至3分，24 h后為0分。

靜脈注射rt-PA結(jié)束后5 min，患者突發(fā)右側(cè)嘴角抽搐1次，表現(xiàn)為右側(cè)眼瞼閉合、右側(cè)面部肌肉抽搐、嘴角向右側(cè)歪斜，說話含糊，持續(xù)時(shí)間約2 min，發(fā)作時(shí)患者意識(shí)清楚，無伴隨癥狀。之后20 min、60 min各發(fā)作1次，癥狀同前，每次持續(xù)約30 s。第3次發(fā)作期腦電圖顯示背景以α波節(jié)律為主，左側(cè)前額、額、頂區(qū)頻發(fā)節(jié)律性3 Hzδ波，并出現(xiàn)節(jié)律性肌電干擾相，右側(cè)明顯（臨床發(fā)作）（圖1）。抽搐后復(fù)查頭顱CT未見腦出血。

圖1 患者第3次發(fā)作期間腦電圖

完善腦電圖后，考慮為癲癇發(fā)作，立即給予苯巴比妥0．1 g肌肉注射，后予口服奧卡西平片150 mg，每日2次，連續(xù)服用2周，癲癇未再發(fā)作。溶栓治療24 h后予缺血性卒中常規(guī)治療。患者有心臟起搏器植入無法行頭顱MRI檢查，發(fā)病后1周查頭頸部CTA提示：左側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段輕度狹窄（圖2）。經(jīng)胸心臟超聲檢查提示：主動(dòng)脈瓣、三尖瓣關(guān)閉不全（輕度）；左心室收縮功能正常；左心室順應(yīng)性減退。1周后出院，門診隨訪。

2 討論

卒中后癇性發(fā)作（post-stroke seizure）和卒中后癲癇（post-stroke epilepsy）是卒中后常見并發(fā)癥。卒中和癲癇二者之間有著十分密切的聯(lián)系，前者是指卒中后單次或復(fù)發(fā)性癇性發(fā)作，與卒中導(dǎo)致的可逆性或不可逆性腦組織損傷有關(guān)[1]。卒中后癲癇是指卒中前無癲癇病史，在卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作并排除腦部和其他代謝性病變，腦電監(jiān)測到的癇性放電區(qū)域與卒中部位具有一致性[2-3]。

根據(jù)卒中后癲癇的初發(fā)時(shí)間，可分為早發(fā)性癲癇和遲發(fā)性癲癇，兩者預(yù)后不同。卒中后2周內(nèi)發(fā)生的癲癇發(fā)作為早發(fā)性卒中后癇性發(fā)作，24 h內(nèi)為高峰期，之后隨著卒中的好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作緩解，或者隨著卒中病程進(jìn)展而加重，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。卒中后遲發(fā)性癇性發(fā)作與神經(jīng)細(xì)胞再生、膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)等因素有關(guān)，大多會(huì)出現(xiàn)癲癇反復(fù)發(fā)作，需要長期、規(guī)律使用抗癲癇藥物干預(yù)。

卒中后癲癇原發(fā)病以腦出血為主，特別是早發(fā)性癲癇，缺血性卒中以晚發(fā)性癲癇多見，對于急性缺血性卒中患者在超早期rt-PA靜脈溶栓治療后出現(xiàn)早發(fā)性癇性發(fā)作的相關(guān)報(bào)道并不多[4]。不同的流行病學(xué)調(diào)查對卒中后癲癇的發(fā)病率報(bào)道差異大，普遍認(rèn)為卒中占所有癲癇病因的3%～30%[5-9]。中國2014年《急性缺血性腦卒中診治指南》中總結(jié)缺血性卒中后癲癇的早期發(fā)生率為2%～33%，晚期發(fā)生率晚為3%～67%[10]。皮層受累、心臟栓子脫落也是卒中后癲癇的高危因素[11]。

本病例具有典型的缺血性卒中病程、溶栓治療有效、結(jié)合影像檢查，可以確診為腦梗死。在靜脈溶栓結(jié)束后突發(fā)出現(xiàn)癱瘓側(cè)的面部肌肉抽搐，為局灶性發(fā)作，60 min內(nèi)發(fā)作3次，具備突發(fā)性、短暫性、刻板性特點(diǎn)，結(jié)合患者既往無癲癇病史、發(fā)作時(shí)的腦電圖改變與卒中部位一致，診斷為卒中后早發(fā)性癇性發(fā)作。一般認(rèn)為，腦梗死早發(fā)性癇性發(fā)作發(fā)病機(jī)制為大腦皮層受損[12]。腦梗死早期，由于腦組織缺血缺氧，葡萄糖代謝發(fā)生障礙，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞鈉泵衰竭，鈉離子內(nèi)流，破壞神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，神經(jīng)元過度除極化，產(chǎn)生癇樣放電。患者梗死區(qū)域?yàn)樽髠?cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域，影響左側(cè)額葉運(yùn)動(dòng)區(qū)，因此出現(xiàn)右側(cè)面部抽搐。

圖2 患者頭顱CT、CTA圖像

本例患者還有其特殊之處。首先是患者在腦梗死超急性期，并且接受了靜脈溶栓治療。溶栓后梗死血管復(fù)通，會(huì)產(chǎn)生再灌注損傷，破壞神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，誘發(fā)癇樣放電。患者靜脈注射rt-PA結(jié)束后5 min即出現(xiàn)癲癇發(fā)作，1 h內(nèi)發(fā)作3次，而癱瘓癥狀在5 h后才改善，不排除以下可能：使用rt-PA后栓子溶解，血供部位產(chǎn)生再灌注損傷而癲癇發(fā)作，之后神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，因此使用小劑量抗癲癇藥物也能達(dá)到無發(fā)作[13]。其次，值得注意的是，患者進(jìn)行了超早期靜脈溶栓治療。有報(bào)道認(rèn)為，rt-PA能激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）受體NR1亞基及蛋白酶活化受體1通路等，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，產(chǎn)生鈣離子超載，影響神經(jīng)信號(hào)傳遞，并產(chǎn)生神經(jīng)毒性，進(jìn)一步破壞血腦屏障，并加重水腫，誘發(fā)腦出血。癲癇發(fā)作、持續(xù)等機(jī)制，與NMDA受體的活性大小有關(guān)[14-15]。rt-PA激活NMDA受體，能否誘發(fā)癲癇發(fā)作的相關(guān)報(bào)道不多。本例患者為栓塞事件，栓子來源于心臟，病損部位靠近額葉皮層，急性期腦組織缺血缺氧，葡萄糖代謝發(fā)生障礙，溶栓后血管再灌注損傷，rt-PA的神經(jīng)毒性等多重因素導(dǎo)致急性卒中超早期癲癇發(fā)作。不同于常見的卒中后癇性發(fā)作的機(jī)制[6]。

腦梗死早期癲癇發(fā)作需要治療。卒中急性期過后，是否繼續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥物，治療療程多長，目前尚無定論，需要根據(jù)患者情況具體處理。《2014年中國急性期缺血性腦卒中診治指南》建議孤立發(fā)作一次或急性期癲癇發(fā)作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物（Ⅳ類推薦，D級(jí)證據(jù)）[10]。綜合分析考慮該患者為超早期卒中后早發(fā)性癇性發(fā)作，與再灌注損傷、rt-PA神經(jīng)毒性有關(guān)，2周后上述因素消失，因此僅予2周抗癲癇藥物治療，隨訪過程中如出現(xiàn)癇性發(fā)作，則按正規(guī)癲癇治療。

大量研究表明，卒中后癲癇出現(xiàn)是患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志，特別是癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生，可導(dǎo)致卒中患者死亡和致殘機(jī)會(huì)增加[3]。目前rt-PA已經(jīng)成為超急性期腦梗死溶栓的首選藥物，使用過程中需要注意其可能誘導(dǎo)癲癇發(fā)作，增加腦梗死患者的治療風(fēng)險(xiǎn)。在溶栓過程中，一旦發(fā)生癲癇發(fā)作，操作者首先應(yīng)該排除并發(fā)腦出血，做相關(guān)的檢查；其次，也應(yīng)該考慮到再灌注損傷、rt-PA激活NMDA受體的可能，在控制癲癇發(fā)作之余，重新評估繼續(xù)溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)。