血流動力學與腦部血管周圍間隙擴大關系的研究進展

馬琳，王伊龍

腦部血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）是包繞在經蛛網膜下腔進入腦實質的小血管周圍的間隙，是腦組織間液回流的重要途徑[1]。正常大小的PVS在頭顱MRI上難以被發現，僅當血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，EPVS）時才能被識別出來[2]。EPVS與腔隙性腦梗死、腦白質高信號等影像表現密切相關[3]，由此普遍認為EPVS是腦小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）的標志物之一。近年來研究表明，血流動力學與EPVS之間存在一定的相關性。本文就血流動力學對EPVS的影響作一綜述。

1 血管周圍間隙的解剖及生理功能

不同血管的PVS具有不同的解剖特點，穿支動脈周圍有兩層軟腦膜，PVS位于兩層軟腦膜之間；皮質動脈周圍只有一層軟腦膜，其PVS與蛛網膜下腔直接相通[4-5]。

PVS在腦內代謝、淋巴引流、物質清除及物質轉運中發揮重要作用[6]。在動物模型中發現，蛛網膜下腔和腦實質中的物質會優先通過PVS進行轉運[7]。Kelly K．BALL等[8]發現PVS中沉積有β-淀粉樣蛋白，這提示PVS可能參與清除腦內大分子蛋白質。運用雙光子成像技術可以發現，PVS在腦內淋巴液引流的過程中同樣發揮作用[9]。同時，Rob P．W．Rouhl等[10]的研究提示，蝶呤、血清可溶性細胞間黏附分子-1及可溶性血管細胞黏附分子-1也可沉積于PVS中，參與局部免疫調節。

2 血管周圍間隙擴大診斷標準

EPVS多見于基底節區、半卵圓中心、皮質下白質等部位。由于橫截面不同，EPVS在MRI上可表現為圓形或線形，其走向平行于對應的血管，邊界較為光滑，直徑通常＜3 mm[3]。EPVS在頭顱MRI上表現為：①全部MRI序列上顯示為腦脊液信號，即T1WI低信號，T2WI高信號，FLAIR序列上呈低信號；②在FLAIR序列上，絕大多數EPVS周邊沒有高密度環[11]。

目前常用的EPVS分級主要包括以下兩種：A．M．J．Maclullich等[12]制訂了半定量量表對EPVS嚴重程度進行分級，選擇EPVS最多的大腦半球截面，按照此截面上EPVS的數量分為4個等級（表1）。朱以誠等[13]按照EPVS的部位（基底節區、半卵圓中心）和數量進行分級（表2）。以上兩種分級方法各有優缺點，A．M．J．Maclullich的分級方法較為簡單，但從單一截面進行計數可能存在血管密度不均所導致的差異。朱以誠的分級方法完善了這一問題，但相對比較煩瑣。

3 血流動力學對血管周圍間隙擴大的影響

對CSVD的研究不應只局限于腦組織形態學的檢查，更應在反映血管功能的血流動力學方面做出進一步探索。已有研究表明，血流動力學改變對腦白質高信號、腔隙性腦梗死等CSVD影像表現的發生發展起到重要作用[14]，但對于EPVS的研究相對較少，仍需進一步研究進行驗證。

表1 A.M.J.Maclullich等[12]的EPVS分級標準

表2 朱以誠等[13]的EPVS分級標準

3．1 血壓 Shuna Yang等[15]在573例CSVD患者中收集了24 h動態血壓及頭顱MRI的數據，對基底節區及半卵圓中心的EPVS分別進行判讀，并統計了患者24 h內的平均收縮壓和平均舒張壓。結果提示，平均收縮壓的升高與基底節區EPVS增多顯著正相關（r=0．23，P＜0．01），但與半卵圓中心EPVS增多未見明顯相關性，平均舒張壓的改變與兩部位EPVS增多均無明顯相關性。Del Brutto O．H．等[16]在Atahualpa隊列研究中篩選了363例患者，研究了平均脈壓與基底節區EPVS增多之間的關系。結果顯示，校正混雜因子后，收縮壓和舒張壓升高可引起基底節區EPVS增多（OR1．01，95%CI1～1．02，P=0．049；OR1．02，95%CI1～1．05，P=0．050），但平均脈壓升高與EPVS增多無關。一項非卒中的前瞻性隊列研究發現，平均動脈壓增高與EPVS的減少正相關（β±SE=0．030±0．015），平均脈壓增高與EPVS增多或減少均無明顯相關性[17]。

研究者認為，長期高血壓可導致顱內小血管內靜水壓升高，對管壁壓力增大，從而使間質液滲漏增多，導致EPVS增多[2，18]。同時高血壓還可以引發小血管局部的炎癥反應，炎癥因子破壞內皮細胞間緊密連接，造成EPVS增多[19]。但目前基礎研究多為探究高血壓與EPVS增多的關系，關于收縮壓及舒張壓改變是如何影響EPVS的機制尚不明確，仍需要進一步研究。

3．2 血管壁僵硬程度 脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）是指心臟每次搏動射血產生的沿大動脈壁傳播的壓力波傳導速度。由于心臟泵的作用，血液由血管到達外周的過程中，會在動脈血管壁上形成前向的脈搏波。這一前向波在血管壁上傳導的速度，很大程度上取決于血管壁的僵硬度[20]。因此，PWV在一定程度上可以反映血管壁僵硬程度。在高血壓患者靜止性卒中研究（Investigating Silent Strokes in hYpertensives：a magnetic resonance imaging Study，ISSYS）中，共有782例患者進行了PWV檢測，研究結果表明股動脈PWV增加可能引起EPVS增多（OR1．39，95%CI1．16～1．67）[21]。在PWV與EPVS的關系研究中也有不同的結果和結論，Yulu Shi等[22]的研究表明，校正混雜因素后，頸動脈PWV對EPVS增加無作用，這可能是因為肌性動脈與顱內動脈結構不同，退化改變過程也不盡相同。

動脈反射波增強指數（augmentation index，AIx）能反映動脈系統的總體彈性。動脈僵硬度增大，波的反射速度加快，使本應落在中心動脈舒張期的反射波提前到收縮晚期，使中心動脈收縮末期壓及增強指數增加[23]。有研究提示，在校正性別、年齡及血壓等因素后，較高的主動脈AIx可能引起基底節區EPVS增多（OR1．11，95%CI1．03～1．22），但其與半卵圓中心的EPVS增多無關（OR1．08，95%CI1．01～1．16）[22]。

有計算機模型的研究表明，動脈壁運動是PVS中液體流動的主要驅動力。管壁僵硬可導致動脈壁運動減少，PVS中液體回流增多，PVS凈流出量減少，導致EPVS的發生發展[24]。

生理狀態下血壓即存在正常波動，血壓在一段時間內的波動程度為血壓變異性（blood pressure variability，BPV）。臨床上通常使用24 h動態血壓監測來對BPV進行評估，包括24 h平均真實變異性（average real variability in 24-hour ambulatory BP recording，ARV24）、血壓的變異系數、標準差等指標。ISSYS對1037例患者進行了動態血壓監測，結果提示日間、夜間及全天的收縮壓ARV增高均可能引起CSVD分數升高[25]。Shuna Yang等[26]發現在校正危險因素后，CSVD患者日間、夜間、全天收縮壓的標準差、變異系數增加可能引起基底節區EPVS增多（表3）。現在認為BPV受壓力調節反射控制，BPV升高，可能引起交感神經活性增加，壓力反射敏感度降低，炎癥反應加重，造成內皮細胞破壞，EPVS增多[27-29]。BPV對EPVS增多的相關性及可能的機制仍需進一步研究。

3．3 血流量 有研究入組了57例輕型缺血性卒中患者，應用相位對比MRI對顱內血管進行血流量測定，結果發現頸內靜脈及靜脈竇血流量可能引起基底節區EPVS增多（OR1．047，95%CI1．005～1．09）[22]。Lynne E．Boston等[30]用計算流體模型分析了脊髓小動脈周圍的PVS的血流動力學，將收縮期搏動模擬為動脈壁上的行波。隨著行波的幅度增大，局部血管泵血流量增加，可導致EPVS增多。目前對于血流量與EPVS增多相關性的研究較少，需要進一步深入研究。

綜上所述，血流動力學的改變可能導致EPVS增多，但目前該領域的研究相對較少，且現有研究多為橫斷面研究，缺乏影像等數據隨訪，不能很好地解釋血流動力學變化與EPVS之間的因果關系；部分研究樣本量較小，可能造成一定的偏倚。該領域仍需要與臨床相結合的更高質量的解剖學、病理學、影像學和計算機模型研究來進一步探索血流動力學對EPVS的影響機制。

表3 Shuna Yang等[26]發現血壓變異性與EPVS增多之間的關系