腦小血管病排尿與排便障礙研究現(xiàn)狀及機制探索

田雨，管玲，王伊龍

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種慢性全腦性疾病，可以累及腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈，影像學(xué)上主要表現(xiàn)為新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperinten-sities，WMH）、微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大和腦萎縮[1]。在老年人群中，CSVD整體發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于卒中，在50歲人群中患病率約為5%，在≥90歲人群中患病率約為100%[2]。以社區(qū)老年人群為基礎(chǔ)的隊列研究顯示，頭顱影像可見的WMH患病率達(dá)50%～98%[3]。陳舊的腔隙性腦梗死病灶在影像學(xué)上表現(xiàn)為與腦脊液信號相同的腔隙灶，是造成影像學(xué)上可見腔隙灶的主要原因，國際報道的腔隙性腦梗死發(fā)病率約為400萬/年，約占缺血性卒中的25%，約20%遺留有殘疾[4-5]。一項納入94項研究的薈萃分析提示，嚴(yán)重的WMH負(fù)擔(dān)、腔隙性腦梗死及微出血均與卒中的發(fā)生顯著相關(guān)[6]。CSVD的臨床表現(xiàn)多種多樣，急性發(fā)作可以表現(xiàn)為腦梗死、腦出血；慢性CSVD可以引起認(rèn)知障礙、步態(tài)異常、情感與睡眠異常及二便障礙等[7]。二便障礙作為CSVD的常見臨床表現(xiàn)之一，是影響患者社會功能和生活質(zhì)量的重要因素。目前有關(guān)CSVD患者二便障礙的研究較少，其發(fā)病率、主要的臨床表現(xiàn)形式及發(fā)病機制尚不明確。本文將分別從排尿障礙和排便障礙兩個方面，對CSVD患者二便障礙的流行病學(xué)和臨床特點進(jìn)行闡述，同時與自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）功能相結(jié)合，介紹其可能的發(fā)病機制，為CSVD的診療提供新的方向。

1 腦小血管病排尿與排便功能障礙

1．1 排尿功能障礙 排尿障礙可以表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁、夜尿癥等尿路刺激癥狀，也可以表現(xiàn)為尿不盡、尿線細(xì)、尿間斷、排尿費力等尿路抑制癥狀。尿路刺激癥狀也被稱為膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB），是一組以尿急為主要臨床表現(xiàn)的癥候群，常伴有尿頻、夜尿增多或急迫性尿失禁，尿流動力學(xué)上主要表現(xiàn)為膀胱逼尿肌的過度活動[8]。大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在40歲以上的普通人群中，OAB的發(fā)生率在歐洲為16．6%[8]，在美國為16．4%[9]，在亞洲（日本）為12．4%[10]。與此同時，隨著年齡的增長，OAB的患病率顯著增加，在65歲以上的人群中，35%～50%受到尿頻、尿急的影響[10]。CSVD患者的排尿障礙以尿路刺激癥狀為主。

一項歐洲的多中心、多民族的腦白質(zhì)病變與殘疾研究納入了649例頭顱MRI檢查提示存在WMH的非殘疾老年人，分析了受試者腦白質(zhì)病變程度與泌尿系統(tǒng)癥狀的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)約70%的受試者存在至少一種泌尿系統(tǒng)癥狀，約60%存在夜尿癥，約20%存在尿頻、尿急甚至尿失禁。同時，排尿障礙癥狀的存在在年齡、糖尿病史、卒中病史、利尿劑的使用上沒有差異。然而，不同性別的WMH患者排尿障礙的表現(xiàn)形式不同，男性患者尿頻和夜尿增多更為常見，女性患者尿失禁更為常見。進(jìn)一步分析WMH的嚴(yán)重程度、腔隙性腦梗死的數(shù)目與泌尿系統(tǒng)癥狀的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重WMH患者的尿急更為頻繁，且重度WMH患者患急迫性尿失禁的風(fēng)險較輕度WMH患者高74%，而腔隙性腦梗死患者尿失禁和尿頻的患病率更高[11]。一項旨在評估阿爾茨海默病患者WMH體積與臨床癥狀相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，更大體積的WMH與尿失禁顯著相關(guān)（P=0．027）[12]。從臨床角度來看，提示W(wǎng)MH可能與老年人泌尿系統(tǒng)癥狀有關(guān)，這與既往研究是相符的[13-15]。

膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)是一項尿流動力學(xué)指標(biāo)，其特征是膀胱充盈期出現(xiàn)自發(fā)或誘發(fā)的非自愿收縮，是引起尿路功能紊亂（如尿頻、尿急、尿失禁）的主要原因。Ryuji Sakakibara等[16]的研究納入了63例日本老年患者，旨在對比WMH患者和非WMH患者的泌尿癥狀、認(rèn)知障礙和步態(tài)障礙的差異。結(jié)果顯示，在年齡相似的受試者中，逼尿肌反射亢進(jìn)的發(fā)生率在WMH 1～4級的患者中高達(dá)82%[16]，比帕金森病（41%～50%）[17-18]和阿爾茨海默病（40%）[19]更常見，與急性卒中（37%～82%）[20-21]相近，低于多系統(tǒng)萎縮（52%～100%）[22]；而在WMH 0級的患者中發(fā)生率僅9%。這一發(fā)現(xiàn)提示W(wǎng)MH可能是引起老年人排尿功能紊亂的因素之一[16]。殘余尿、膀胱順應(yīng)性降低、逼尿肌-括約肌協(xié)同障礙和括約肌松弛等其他尿流動力學(xué)異常的發(fā)生率在WMH 1～4級的患者中也比WMH 0級的患者更常見。研究者猜想可能是由于腦白質(zhì)病變導(dǎo)致支配膀胱的神經(jīng)功能障礙從而引起臨床癥狀。該研究同時對比了在每一級腦白質(zhì)病變中尿路障礙、認(rèn)知功能下降和步態(tài)障礙的發(fā)生率，結(jié)果顯示，尿路障礙比認(rèn)知功能下降和步態(tài)異常更為常見，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在一些WMH患者中，可能首先出現(xiàn)排尿功能紊亂，而無其他神經(jīng)系統(tǒng)障礙，排尿障礙可能是CSVD的早期臨床表現(xiàn)，這為CSVD的早期診斷和治療提供了新的關(guān)注點。

額葉是目前公認(rèn)的排尿中樞，前額皮質(zhì)、額上回和額中回內(nèi)側(cè)、前扣帶皮層、補充運動區(qū)和島葉的病變已被證明可導(dǎo)致患者明顯的下尿路功能障礙[21，23]。George A．Kuchel等[24]分析了97例社區(qū)居民腦白質(zhì)病變的部位與排尿功能紊亂的關(guān)系，結(jié)果顯示右側(cè)額葉和右側(cè)額葉下區(qū)域的腦白質(zhì)病變可預(yù)測尿失禁的嚴(yán)重程度，但是與尿失禁的發(fā)生、尿失禁的類型等無關(guān)。匹茲堡小組通過功能MRI分析了25例高齡女性發(fā)生膀胱充盈和急迫性尿失禁時WMH的體積和位置的變化及特定白質(zhì)束和特定區(qū)域的腦活動，結(jié)果顯示，隨著WMH負(fù)荷的增加，區(qū)域激活變得更加明顯，且在額葉區(qū)域最為突出，這提示著WMH可能影響排尿通路中特定區(qū)域之間的連接，從而影響患者的排尿功能[25]。

總之，既往研究已經(jīng)證實，CSVD患者可以出現(xiàn)以排尿刺激癥狀為主的排尿功能紊亂。特定部位的腦白質(zhì)病變可能通過腦網(wǎng)絡(luò)連接影響患者的排尿功能，但具體機制尚無定論，仍需進(jìn)一步的研究。

1．2 排便功能障礙 排便障礙是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見臨床癥狀，目前的研究已經(jīng)證實胃腸功能紊亂，如便秘、大便失禁、吞咽困難等與腦血管疾病關(guān)系密切，并且與腦血管病的預(yù)后有關(guān)[26-28]。然而，目前在CSVD研究領(lǐng)域，CSVD患者是否存在排便功能障礙尚無相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表。這一問題已逐漸引起了研究者的重視，期待未來有更多的研究來關(guān)注CSVD患者的胃腸功能，探索CSVD患者排便功能障礙的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)形式及其發(fā)病機制，為疾病的診療提供新的方向。

2 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂

ANS廣泛分布于全身，控制心率、血壓、體溫和代謝率，維持人體的穩(wěn)態(tài)[29]。既往研究表明，CSVD患者會出現(xiàn)明顯的ANS功能紊亂并影響循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等，同時也會增加缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險[30]。

一項針對睡眠-呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea，OSA）患者的隊列研究顯示，存在WMH的OSA患者與非WMH的OSA患者相比，其多項心率變異性（he at rate variability，HRV）指標(biāo)（包括頻域分析、時域分析及非線性分析）存在顯著差異。由于大多數(shù)HRV參數(shù)顯著受到年齡增長的影響，研究者通過協(xié)方差分析控制年齡對HRV參數(shù)的影響后，時域和頻閾指標(biāo)的差異不再顯著；而在非線性指標(biāo)中，經(jīng)年齡調(diào)整后，WMH組整個睡眠周期的Poincaré比率顯著高于非WMH組（0．51±0．16vs0．60±0．19，P=0．028），而非快速眼動睡眠期的去趨勢波動分析1（detrended fluctuation analysis，DFA1）顯著低于非WMH組（0．93±0．31vs0．81±0．33，P=0．025）[30]。這表明存在WMH的OSA患者交感神經(jīng)張力存在過度激活的現(xiàn)象，提示自主神經(jīng)功能紊亂可能是OSA患者發(fā)生腦白質(zhì)病變的病理生理機制。一項日本社區(qū)老年人群的縱向研究對190例社區(qū)老年人進(jìn)行了HRV、頭顱MRI檢查及認(rèn)知功能評估，并進(jìn)行了長達(dá)4年的隨訪，結(jié)果顯示，CSVD進(jìn)展的患者夜間的心電圖相鄰RR間期差值的均方根（the root mean square of successive differences，RMSSD）明顯高于無CSVD進(jìn)展的患者（7．3±4．5vs5．6±2．8，P=0．02），且夜間RMSSD與CSVD的進(jìn)展獨立相關(guān)（OR1．13，95%CI1．04～1．24，P＜0．01）[31]。夜間HRV可能反映了交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動的失衡，推測自主神經(jīng)失衡可能會導(dǎo)致CSVD進(jìn)展。Hyuk Sung Kwon等[32]分析了563例缺血性卒中患者24 h動態(tài)血壓（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）和心率（heart rate，HR）與WMH的關(guān)系，結(jié)果顯示24 h動態(tài)心率與WMH密切相關(guān)，而HR受交感和副交感神經(jīng)調(diào)控。Cristina Sierra等[33]分析了老年高血壓患者24 h ABPM與WMH的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與沒有WMH的高血壓患者相比，WMH患者的ABPM監(jiān)測值顯著升高，且嚴(yán)重WMH與高血壓患者夜間HR持續(xù)增加之間存在關(guān)系。

總之，既往研究提示CSVD患者存在著自主神經(jīng)功能失調(diào)，未來仍需要更多的研究來證實其機制和因果關(guān)系。

3 二便障礙與自主神經(jīng)功能紊亂的關(guān)系

ANS廣泛分布于胃腸道和泌尿道的平滑肌上。交感神經(jīng)興奮可以抑制胃腸道運動和膽囊的活動，促進(jìn)胃腸道括約肌的收縮，也可以引起泌尿系統(tǒng)逼尿肌舒張、括約肌收縮而引起尿潴留，而副交感神經(jīng)興奮可以促進(jìn)胃液、胰液分泌，促進(jìn)胃腸運動和膽囊收縮，使胃腸道括約肌舒張，也可以使膀胱逼尿肌收縮和尿道括約肌舒張從而發(fā)生排尿反射[34]。既往在其他疾病的研究中，如帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、卒中、抑郁癥、自身免疫性胃炎、功能性腹痛，均提示二便障礙與自主神經(jīng)功能紊亂具有密不可分的關(guān)系[26，35-41]。CSVD患者臨床可表現(xiàn)為二便障礙，而CSVD患者亦存在ANS功能紊亂，因此推測在CSVD中，排便與排尿功能障礙可能由于平滑肌動力紊亂所致，而根本原因是患者自主神經(jīng)功能失調(diào)。目前，國內(nèi)外尚無有關(guān)CSVD患者二便障礙與自主神經(jīng)功能關(guān)系的相關(guān)研究發(fā)表，未來仍需更多的研究來驗證這一假設(shè)。

CSVD是在多種病因共同作用下引起的顱內(nèi)小血管病變，CSVD患者可出現(xiàn)以尿頻、尿急、尿失禁、夜尿增多為主要特點的排尿障礙，亦可出現(xiàn)便秘、大便次數(shù)增多等排便障礙，排尿與排便障礙作為影響人們生活質(zhì)量的重要因素，備受關(guān)注。目前國內(nèi)外尚缺乏有關(guān)CSVD患者二便障礙的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)形式的大型流行病學(xué)研究。并且對CSVD患者二便障礙的發(fā)病機制尚不清楚，研究者認(rèn)為CSVD患者的二便障礙可能與其自主神經(jīng)功能失調(diào)有關(guān)。未來，仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗證。

本期常見縮略語對照表

表內(nèi)列出的縮略語在本期文章正文及圖表中出現(xiàn)時，不再注釋中英文全稱，直接使用英文簡寫影像學(xué)檢查 生化及檢驗學(xué)指標(biāo)ADC：表觀彌散系數(shù) CRP：C反應(yīng)蛋白CT：計算機斷層掃描 LDL：低密底脂蛋白CTA：CT動脈造影技術(shù) LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇CTP：CT灌注成像 Hcy：同型半胱氨酸DSA：數(shù)字減影血管造影 HDL：高密度脂蛋白DWI：彌散加權(quán)成像 HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇FLAIR：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列 hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白fMRI：功能磁共振 IL：白細(xì)胞介素MRA：磁共振血管成像 TC：總膽固醇MRI：磁共振成像 TG：三酰甘油PWI：灌注加權(quán)成像 量表SWI：磁敏感加權(quán)成像 mRS：改良Rankin量表TCD：經(jīng)顱多普勒超聲 NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表TOF：時間飛躍法 其他疾病 ATP：三磷酸腺苷TIA：短暫性腦缺血發(fā)作 BMI：體重指數(shù)統(tǒng)計 miRNA：微小RNA CI：可信區(qū)間 TOAST分型：急性卒中治療低分子肝素試驗分型HR：風(fēng)險比 rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑OR：比值比