腦小血管病腦白質(zhì)高信號與認(rèn)知障礙的關(guān)系研究進展

王興，施余露，陳奕奕，王伊龍

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是臨床上常見的一類與年齡相關(guān)的腦血管疾病[1]。近年來，影像診斷已成為CSVD診斷、分型的主要手段。美國的研究者于2013年提出了CSVD血管變化的神經(jīng)影像學(xué)報告標(biāo)準(zhǔn)（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）分型[2]。目前認(rèn)為假定血管源性腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）是CSVD的影像標(biāo)志物之一，但WMH對診斷CSVD的敏感性和特異性、與CSVD所致認(rèn)知障礙的關(guān)系等方面的研究均無定論，本文對WMH在CSVD認(rèn)知障礙領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀和進展進行總結(jié)。

1 腦小血管病的主要影像標(biāo)志物之一——腦白質(zhì)高信號

根據(jù)STRIVE分型，CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)包括：新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死、推測為血管源性的腔隙、WMH、血管周圍間隙擴大、腦萎縮、腦微出血[2]。在所有影像標(biāo)志物中，大多數(shù)60歲以上的人都有一定程度的WMH，患病率隨年齡增長而增加。鹿特丹掃描研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下WMH的患病率每年增加0．2%，而腦室周圍WMH每年增加0．4%。年齡60～70歲的人群中，87%患有皮層下WMH，68%患有腦室旁WMH；而在80～90歲的人群中，100%患有皮質(zhì)下WMH，95%患有腦室周圍WMH[3-4]。多項研究證實在WMH人群中，卒中發(fā)生率為正常人群的2．6～4．4倍，癡呆發(fā)生率為正常人群的1．3～2．8倍，死亡率為正常人群的1．6～2．7倍[5-8]。

2 腦白質(zhì)高信號與血管性認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2 011年美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會將血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的概念定義為：由于腦血管及其危險因素所導(dǎo)致的由輕到重的認(rèn)知損害癥狀所組成的一系列綜合征。VCI這一概念包含了所有與腦血管病相關(guān)的認(rèn)知障礙類型，其中血管性癡呆是最嚴(yán)重的VCI，并且提出了輕度VCI（mild VCI，VaMCI）這一概念。

在對22項縱向研究進行的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)WMH與VCI的發(fā)生有關(guān)，WMH負(fù)荷越高，VCI發(fā)生的風(fēng)險就越高[5]。在WMH人群中，WMH的基線嚴(yán)重程度是出現(xiàn)臨床VCI的獨立預(yù)測因素[9]。因此，有學(xué)者支持在研究環(huán)境中可將WMH作為VCI的中間標(biāo)志物。另外，有多項臨床研究提示W(wǎng)MH與VCI的臨床進展相關(guān)，其中一項前瞻性研究顯示，在主觀認(rèn)知減退的患者中，存在WMH的患者認(rèn)知障礙臨床進展的風(fēng)險增加[10]。在腦白質(zhì)疏松與殘疾（Leukoaraiosis and Disability，LADIS）研究中，對具有WMH的老年人群進行了前瞻性隨訪，結(jié)果提示W(wǎng)MH與患者臨床記憶力、注意力、執(zhí)行功能和整體認(rèn)知的逐年下降有關(guān)[11]。也有研究證實在認(rèn)知障礙臨床癥狀出現(xiàn)的前期，就有WMH的變化及腦脊液β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）40、Aβ42的下降[12]。

綜上所述，目前的研究傾向于認(rèn)為WMH與VCI的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，并且WMH可在VCI臨床癥狀前出現(xiàn)，可能是VCI的危險因素及預(yù)測指標(biāo)。

3 腦白質(zhì)高信號導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的機制

目前WMH導(dǎo)致VCI發(fā)生發(fā)展的機制并不明確?，F(xiàn)有的研究主要分為病理學(xué)、影像學(xué)及生物標(biāo)志物方面。

3．1 腦白質(zhì)高信號病理學(xué)研究進展 導(dǎo)致WMH的病因有很多，但臨床和病理研究表明，在大多數(shù)老年人中，缺血是導(dǎo)致這些病變的主要原因。目前對WMH的病理改變，較為普遍的觀點認(rèn)為其組織學(xué)基礎(chǔ)是彌漫性髓鞘稀疏，皮質(zhì)下U型纖維相對保留，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，海綿狀細(xì)胞增生，軸突丟失和擴大的血管周圍間隙[13]。

影像學(xué)上的WMH與其組織病理學(xué)改變程度具有異質(zhì)性。在影像上，WMH代表腦組織水含量比例失調(diào)，MRI上顯示的WMH代表著疏水性白質(zhì)纖維中水含量的變化，而這種白質(zhì)中水流動性和含水量的改變可能是可逆的。相關(guān)的尸檢研究也顯示，WMH的組織損傷從基質(zhì)的輕微降解到不同程度的髓鞘和軸突丟失都可能存在，研究者認(rèn)為影像學(xué)顯示的WMH可能早于尸檢組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的脫髓鞘和軸突損傷，因為后者不太可能是可逆的，可能是晚期現(xiàn)象[14]。這種異質(zhì)性可能部分解釋了與WMH有關(guān)的臨床放射學(xué)悖論，即MRI異常與臨床癥狀之間的弱相關(guān)性[15]。

在VCI中，腦白質(zhì)是組織損傷的重要部位，腦白質(zhì)病變往往超過灰質(zhì)改變。缺血性腦白質(zhì)病變的組織病理學(xué)表現(xiàn)為局灶性和彌漫性病變，最常見的組織病理學(xué)形式是局灶性病灶與彌漫性改變共同存在，但程度比例不一。在具有兩種病理改變的組織中，彌漫性病變代表周圍正常組織的梯度損害區(qū)域，其范圍可能超過確定的局灶性病變的200倍。病理上，局灶性病變是對局部缺血的急性反應(yīng)的結(jié)果，而彌漫性白質(zhì)病變則代表對腦組織內(nèi)灌注變化的調(diào)整[16]。因此病理學(xué)的相關(guān)研究認(rèn)為，腦白質(zhì)病變是由正常白質(zhì)逐漸發(fā)生病理變化的一個動態(tài)進展的過程[17]。

這些病理學(xué)的研究有助于臨床更好地理解WMH的病因和發(fā)病機制，以便在早期階段預(yù)防（甚至逆轉(zhuǎn)）小血管疾病引起的腦損傷，并改善其認(rèn)知障礙、卒中和癡呆的后果。

3．2 腦白質(zhì)高信號影像學(xué)研究進展 目前針對WMH的影像學(xué)研究主要涉及3個方向：WMH嚴(yán)重程度與VCI的關(guān)系，WMH部位與VCI的關(guān)系，腦白質(zhì)完整性與VCI的關(guān)系。

影像學(xué)對WMH嚴(yán)重程度的評估主要是通過對W MH體積的測量及半定量視覺評分（最常用的Fazekas視覺評分和Scheltens評分）。多項基于人群的研究評估了WMH體積與全腦認(rèn)知能力下降相關(guān)，結(jié)果顯示，WMH的體積越大，F(xiàn)azekas視覺評分得分越高，全腦功能或特定區(qū)域認(rèn)知功能越低，但WMH體積與VCI弱正相關(guān)[5，18-19]。目前，WMH被認(rèn)為與患者信息處理速度和執(zhí)行功能負(fù)相關(guān)[20]。由于Fazekas視覺評分和Scheltens評分具有天花板效應(yīng)，并且不能反映WMH的變化，因此目前已經(jīng)開發(fā)了用于測量WMH變化的半定量視覺標(biāo)尺，運用自動WMH檢測方法，通過圖像加減運算來精確和快速地量化WMH病變負(fù)荷和WMH進展[15]。LADIS研究應(yīng)用Fazekas視覺評分、Scheltens評分及容量分析對WMH患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)與WMH的基線水平相比，其進展與認(rèn)知功能下降的相關(guān)性更顯著[21]。這種隨著WMH進展的時間順序而出現(xiàn)的認(rèn)知減退和癡呆，為WMH和認(rèn)知障礙之間的因果關(guān)系提供了強有力的證據(jù)。但是也有臨床觀察顯示，WMH體積相同或者Fazekas評分相同的患者，認(rèn)知功能是否受損及其受損程度均存在異質(zhì)性。

為了更好地解釋W(xué)MH導(dǎo)致VCI的異質(zhì)性，有學(xué)者應(yīng)用fMRI技術(shù)從WMH的解剖部位及其功能網(wǎng)絡(luò)上對其進行研究。有研究表明關(guān)鍵部位的WMH獨立于WMH體積，與VCI正相關(guān)，特別是在執(zhí)行功能和情節(jié)記憶功能下降方面。解剖學(xué)相關(guān)的研究表明WMH可能通過影響皮層和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（包括丘腦和紋狀體）之間的連接，或額、頂、枕葉之間的連接而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[22]。例如，腦室周圍WMH與VCI關(guān)系更密切，額葉WMH與執(zhí)行功能障礙有關(guān)，顳葉WMH與記憶障礙有關(guān)，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)WMH與工作記憶任務(wù)的表現(xiàn)下降有關(guān)。另外，腦功能網(wǎng)絡(luò)方面的研究認(rèn)為，WMH可能導(dǎo)致腦功能網(wǎng)絡(luò)連接中節(jié)點及連接損壞，造成信息處理速度減慢，網(wǎng)絡(luò)連通性降低和全腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙，因此出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的認(rèn)知障礙[23-24]。

隨著研究的深入，有學(xué)者在WMH解剖結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)損壞的基礎(chǔ)上，提出了腦白質(zhì)完整性損壞的學(xué)說。WMH附近的表現(xiàn)“正常”的腦白質(zhì)區(qū)域往往存在白質(zhì)完整性受損，而這種完整性損壞可能早于影像上WMH的出現(xiàn)，并且與VCI相關(guān)[25-26]。目前主要應(yīng)用MRI彌散張力樣成像技術(shù)（diffusion tensor image，DTI）來衡量腦白質(zhì)的完整性。DTI能夠顯示參與認(rèn)知功能的神經(jīng)元回路。例如，Papez回路連接丘腦前核、乳頭體和海馬，由上縱束、穹窿和乳突丘腦束組成。這些回路位于腦室周圍，容易受到腦室周圍腦白質(zhì)病變的影響[27]。鉤回的纖維束連接前顳葉和下額葉，與記憶過程相關(guān)。DTI的研究顯示，在VCI的發(fā)展中，腦室周圍腦白質(zhì)、顳葉溝回和胼胝體常首先受累[28-30]。有研究者認(rèn)為，只有在腦白質(zhì)完整性嚴(yán)重受損后才出現(xiàn)VCI的臨床癥狀，這種延遲的劑量-效應(yīng)關(guān)系可以解釋有些患者具有廣泛WMH而沒有VCI的癥狀。

多項研究也表明腦白質(zhì)的完整性可以用血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的完整性來進行評價[31-33]。動態(tài)對比增強MRI技術(shù)（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance Imaging，DCE-MRI）可以評價BBB的通透性，因此可以間接評價腦白質(zhì)的完整性[31]。對WMH患者的研究證實BBB的損壞與VCI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[32]。既往的研究認(rèn)為WMH患者血漿成分可通過功能障礙的BBB及受損的穿支動脈內(nèi)皮細(xì)胞滲漏到血管壁間和血管周圍腦組織，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，這可能是WMH發(fā)生發(fā)展的機制之一。也有研究認(rèn)為BBB的通透性本來就會隨著正常的老化而增加，而CSVD也是與年齡相關(guān)的疾病，這也可能是BBB損傷與CSVD有關(guān)的原因。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，存在WMH的區(qū)域BBB的通透性增加，而且BBB通透性的增加是VCI的預(yù)測因素，研究者認(rèn)為BBB屏障功能障礙是CSVD和VCI甚至癡呆的重要原因[31-34]。

目前隨著影像技術(shù)的發(fā)展，還可以通過氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層成像（fluoro-deoxyglucose positron emission tomography FDG-PET）、P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）-PET、Aβ-PET、Tau蛋白-PET及氫質(zhì)子波譜磁共振（1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）等對生物標(biāo)志物進行影像學(xué)的描述[35]。將影像學(xué)與生物學(xué)結(jié)合起來，增加了對VCI病理生理學(xué)過程的理解。例如，應(yīng)用1H-MRS直接測量腦白質(zhì)中的神經(jīng)代謝產(chǎn)物肌酸/N-乙?；扉T冬氨酸復(fù)合物（creatine and N-acetylaspartyl compounds，NAA），是比WMH負(fù)荷更可靠的VCI預(yù)測因素[36]。3．3 腦白質(zhì)高信號生物標(biāo)志物研究進展 因為目前對WMH導(dǎo)致VCI的確切機制并不清楚，因此尋找高敏感性、高特異性的生物標(biāo)志物，從而對WMH導(dǎo)致VCI的發(fā)病機制進行探索，對疾病診斷及預(yù)后評估顯得尤為重要。目前相對較被認(rèn)同的生物標(biāo)志物包括：①炎癥介質(zhì)：有證據(jù)表明炎癥可能是認(rèn)知功能減退的關(guān)鍵因素：如CRP，腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-6等被證實可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)[37]。它們參與腦微血管炎癥及內(nèi)皮損傷的機制，造成在MRI可見的WMH，最終導(dǎo)致VCI的發(fā)生和發(fā)展[38]。②Aβ：Aβ代謝障礙與WMH微結(jié)構(gòu)完整性損壞及認(rèn)知障礙均有相關(guān)性，但其是否與WMH的臨床認(rèn)知障礙結(jié)局存在因果關(guān)系，目前尚缺乏縱向研究[39]。③tau蛋白：研究認(rèn)為tau負(fù)荷與WMH相關(guān)，并且在VCI患者認(rèn)知功能損害中起著關(guān)鍵作用，tau負(fù)荷是VCI患者認(rèn)知功能損害的最終共同途徑。但tau蛋白是否與WMH發(fā)展的臨床癥狀有關(guān)，仍需要更多的研究證實[40]。④WMH損壞腦皮質(zhì)下神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)系統(tǒng)，特別是膽堿能系統(tǒng)的損害[41]。⑤胰島素受體在大腦的認(rèn)知相關(guān)區(qū)域及BBB中高度表達，而胰島素信號的改變可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的一個因素[42]。⑥BBB完整性破壞可導(dǎo)致循環(huán)神經(jīng)毒性因子進入大腦，不正常的能量代謝物和營養(yǎng)物的遞送，及生長因子、基質(zhì)和血管受體的異常表達，這些都可能最終導(dǎo)致突觸和神經(jīng)末梢功能障礙，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙[35，43]。另外，還有一些其他的生物標(biāo)志物如Hcy、膽固醇等可能通過其他機制參與WMH和認(rèn)知障礙的病理過程[44-45]。

4 腦白質(zhì)高信號及其相關(guān)認(rèn)知障礙的防治

WMH的預(yù)防可以分為一級預(yù)防和二級預(yù)防。WMH的一級預(yù)防的目的是在認(rèn)知癥狀出現(xiàn)之前消除相關(guān)的危險因素。二級預(yù)防策略是在認(rèn)知功能或情緒癥狀變得明顯之后開始的，目的是防止向癡呆的發(fā)展[15]。研究表明，代謝性疾病、炎癥和微血管改變，在促進認(rèn)知功能下降中起著重要作用[38-45]。因此，治療慢性疾病，例如肥胖、糖尿病和高血壓，可能是防止白質(zhì)病變和認(rèn)知障礙的發(fā)生和進展的關(guān)鍵之一。

僅針對已知的血管危險因素如控制血壓、血糖、降脂等，并沒有確切的試驗證實可以減少WMH的進展及VCI的發(fā)生。因此需要進一步的研究來闡明這些代謝、炎癥和微血管改變與WMH之間的關(guān)系和相關(guān)機制。減肥藥物是否對認(rèn)知結(jié)局造成影響，尚無相關(guān)研究。目前也還沒有足夠的證據(jù)證明抗炎、物理鍛煉、血管護理等治療能夠預(yù)防和治療VCI。

在二級預(yù)防中，目前膽堿酯酶抑制劑、中樞煙堿受體調(diào)節(jié)劑、N-甲基-d-天冬氨酸受體拮抗劑等藥物臨床實驗顯示對WMH導(dǎo)致的VCI有一定療效[36，41]。然而，阻止WMH的進展是否是有效的治療目標(biāo)，并且使用哪種干預(yù)及何時開始干預(yù)，仍有疑問，并應(yīng)成為未來研究的主題。另外，考慮到CSVD的異質(zhì)性，未來的研究也應(yīng)側(cè)重于血管認(rèn)知障礙患者的個體化治療方案的確定。

WMH是認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的重要因素，但WMH導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機制并不清楚，需要進一步深入研究。WMH目前的影像學(xué)標(biāo)志物并不是預(yù)測認(rèn)知功降低的單一因素及敏感指標(biāo)。生物學(xué)上也缺乏特異性的敏感標(biāo)志物對疾病的發(fā)生發(fā)展機制進行解釋。因此未來研究重點應(yīng)該從影像、生物標(biāo)志物角度對WMH進行病因及發(fā)病機制的評估，進一步建立預(yù)后的預(yù)測模型，為早期干預(yù)、藥物開發(fā)的潛在靶點提供新的契機。