人工智能在胰腺腫瘤成像中的應用及挑戰(zhàn)

馬超 邊云 陸建平

海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院影像醫(yī)學科，上海 200433

【提要】 腫瘤診治策略需要整合影像學及多種臨床數(shù)據(jù)。盡管醫(yī)學檢測技術及治療手段有較大進步，由于胰腺腫瘤的多樣性、患者間個體差異及對治療的反應不同，對胰腺腫瘤的診斷、表征和監(jiān)測仍存在巨大挑戰(zhàn)。影像學是臨床上腫瘤評估最常用手段，其主要依賴于醫(yī)師對醫(yī)學影像圖像的視覺判斷，而影像圖像的解釋又可以通過計算機分析來加強。未來人工智能(AI)有望在胰腺腫瘤定性解釋方面取得突破，包括監(jiān)測腫瘤隨時間的進展，判斷腫瘤病理、基因和生物學行為，預測臨床預后等。AI也可以改變影像檢查及分析的工作流程，提高工作效率。

上世紀60年代，美國學者Ledley首次將數(shù)學模型引入臨床醫(yī)學，提出了計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis, CAD)的概念[1]，其工作流程是通過搜集患者一般資料和檢查資料進行醫(yī)學信息量化處理和統(tǒng)計分析，提高診斷的準確率。現(xiàn)在人們常說的CAD主要是指基于醫(yī)學影像學的傳統(tǒng)計算機輔助技術。上世紀90年代以來，模仿人腦神經(jīng)元工作原理的數(shù)學方法構建的人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型的(artificial neural network，ANN)出現(xiàn) ，已成為當前最先進的人工智能技術(artificial intelligence, AI)之一[2]。利用AI從醫(yī)學影像圖像中提取高通量特征在腫瘤的診斷、表征和預測等方面表現(xiàn)出巨大潛力，從而發(fā)展了目前非常流行的影像組學方法。該方法是2012年由荷蘭學者Lambin等[3]首次提出，近幾年其概念不斷被完善，即高通量地從影像圖像中提取并分析大量高級的定量影像學特征[4-5]。相較于傳統(tǒng)的臨床診斷中醫(yī)師從視覺上解讀醫(yī)學圖像，影像組學可深入挖掘出圖像的特征用于提供臨床決策支持。隨著對ANN研究的深入，2006年Hinton等[6]提出深度學習(deep learning, DL)方法，其在自動駕駛、語音識別等工業(yè)應用中表現(xiàn)出強有力的發(fā)展趨勢。在醫(yī)學影像應用中，為了實現(xiàn)影像圖像自動特征提取，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network, CNN)方法應運而生，基于該方法的深度學習也已成為人工智能的熱門研究領域之一[7]。影像組學和深度學習都是AI的應用范疇，其在臨床醫(yī)學中的應用已遠遠超出早期CAD系統(tǒng)所解決的范圍，能夠無創(chuàng)性地用于腫瘤診斷、療效評估及預后預測等。2019年Bi等[8]詳細介紹了AI在4類腫瘤疾病(肺部、頭部、乳腺、前列腺)影像應用中的主要發(fā)現(xiàn)，指出在推動AI臨床應用及影響未來癌癥治療方面，各方的合作越來越緊密。

一、AI在胰腺腫瘤中的輔助診斷

腫塊型慢性胰腺炎和胰腺癌具有類似的臨床及影像特征，兩者鑒別仍是難題。依靠超聲引導下穿刺活檢具有有創(chuàng)性，也存在假陰性的可能。Sǎftoiu等[9]基于多中心超聲內鏡彈性成像的ANN分析對47例腫塊性慢性胰腺炎和211例胰腺癌進行鑒別診斷研究，得到的訓練集和測試集準確率分別為91.14%和84.27%。高綏之[10]通過對231例胰腺癌術前CT圖像的1 029個影像組學特征進行分析，可在術前準確地預測胰腺癌淋巴結轉移狀態(tài)(訓練建立的放射組學列線圖模型集和驗證集的ROC曲線下面積分別為0.92和0.91)，進一步對其中145例患者的門脈期CT影像組學特征進行分析發(fā)現(xiàn)，建立的模型對胰腺癌驅動基因KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A的突變情況皆能作出較準確的分類，ROC曲線下面積(AUC)為0.74～0.87。Hanania等[11]通過術前CT圖像的360個影像組學特征來預測導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)病理亞型，建立的影像學標記組較單一影像學特征準確率大大提高，靈敏度和特異度分別從85%和68%(AUC為0.82)提高到97%和88%(AUC為0.96)。Attiyeh等[12]基于103例分支胰管型IPMN的CT圖像分析研究表明，單純基于影像學特征模型的預測能力已超過臨床數(shù)據(jù)模型(AUC分別為0.76、0.67)；聯(lián)合術前影像組學特征和臨床數(shù)據(jù)的風險預測模型總體AUC達到0.79。Permuth等[13]也運用影像組學特征聯(lián)合血漿中miRNA表達提高預測IPMN病理亞型的準確率(AUC為0.92)。準確診斷胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasm，PCN)對避免過度治療(如不必要的手術)具有重要指導意義，尤其是漿液性囊性腫瘤(serous cystic neoplasm，SCN)。一項研究納入了260例手術切除的PCN，其中包含了102例SCN，術前正確診斷的SCN僅為31例(30.4%)，超過2/3的SCN患者接受了不必要的手術，研究者通過提取409個CT影像學特征建立診斷模型，顯著提高了SCN診斷率(驗證組AUC為0.837)[14]。胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, PNEN)需參考Ki-67指數(shù)/核分裂數(shù)及腫瘤尺寸以確定相應的診斷與治療策略，也可通過內鏡超聲引導下細針穿刺對腫瘤診斷及分級。Li等[15]利用CT紋理特征分析發(fā)現(xiàn)偏度、均數(shù)、部分百分位數(shù)等在乏血供PNEN與胰腺癌間差異有統(tǒng)計學意義。基于CT影像的紋理特征參數(shù)也可用于鑒別PNEN與胰腺轉移性腎細胞癌[16]，以及區(qū)分富血供PNEN與胰腺內副脾，其診斷效能高于傳統(tǒng)影像學分析[17]。

一項研究利用CT圖像紋理特征進行PNEN分級，在結合熵值和標準CT特征建模后，對G1、G2/G3級腫瘤區(qū)分的準確率為79.3%[18]。另一項基于100例PNEN的CT紋理特征分析可以區(qū)分G1、G2、G3級腫瘤，其中峰度值診斷G3期腫瘤的AUC為0.924(靈敏度和特異度分別為82%和85%)[19]。雖然上述結果需要進一步前瞻性研究驗證，但AI體現(xiàn)出在胰腺腫瘤無創(chuàng)性診斷方面的價值越來越明顯，將其用于臨床決策中可以減少良性腫瘤的過度治療。

二、AI在胰腺腫瘤中的療效評估

不同胰腺腫瘤的治療方法往往不同，且患者存在治療反應的個體差異，利用AI研究胰腺腫瘤標準化治療后的生物學行為及療效具有重要臨床意義。在胰腺癌患者治療療效評估研究中，Chakraborty等[20]提取了255個術前CT圖像特征，對35例接受吉西他濱新輔助化療后行手術聯(lián)合吉西他濱輔助化療的患者生存期進行預測，發(fā)現(xiàn)基于梯度方向和強度的角度共生矩陣模型對患者2年期生存期(<2年或>2年)的區(qū)分能力最好(AUC為0.90，準確率為82.9%)。對放射治療的胰腺癌患者，治療前CT圖像影像組學特征模型能較好地預測病灶局部控制以及患者總體生存情況[21]。Yun等[22]基于88例胰頭癌患者術前CT圖像的直方圖和灰度共生矩陣的紋理分析，發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)在復發(fā)組和非復發(fā)組中有顯著差異，并且在多變量Cox回歸分析中，多個參數(shù)(篩選值0和1的標準差、篩選值1.5的對比度等)與無病生存率和淋巴結轉移顯著相關。

三、AI在胰腺腫瘤中的預后預測

越來越多的證據(jù)表明，AI可以通過影像學特征及模型預測胰腺癌患者治療后的生存期。Sandrasegaran等[23]研究了60例不可切除胰腺癌患者的CT紋理特征，發(fā)現(xiàn)陽性像素平均值、峰度、商和偏度與患者總體生存情況相關。陽性像素平均值>31.625和峰度>0.565的胰腺癌患者有更差的總生存率。峰度值越大表明腫瘤異質性越高，其可能影響腫瘤對全身或局部治療的反應能力。Walczak等[24]基于ANN預測有無手術切除的胰腺癌患者術后7個月生存率，靈敏度和特異度分別為91%和38%。該方法對患者和外科醫(yī)師來說都是有價值的，可以為胰腺癌患者臨床治療策略的選擇提供參考，以提高患者的生活質量及延長生存期。

四、AI在胰腺腫瘤成像中的發(fā)展前景

傳統(tǒng)影像學評估胰腺腫瘤主要依賴于定性特征，如腫瘤密度，強化模式，瘤內有無出血、壞死和鈣化，腫瘤邊緣特征，腫瘤與周邊組織的解剖關系及對周圍組織的影響。以影像組學及深度學習為代表的AI技術的發(fā)展，對圖像特征包括形態(tài)、紋理、強度等信息的挖掘更為豐富和深入，AI量化出人類肉眼無法識別到的圖像信息，從而加強臨床決策[4,8]。作為無創(chuàng)的手段，在醫(yī)學影像領域將發(fā)揮重要作用。

AI將對臨床工作流程進行優(yōu)化和簡化。對于胰腺腫瘤來說，CT、MRI是最為常用的影像檢查手段，AI不僅僅應用于疾病診斷[25]，許多臨床環(huán)節(jié)都涉及到影像分析，特別是對MRI檢查來說，AI應用于自動化、智能化掃描及標準化診斷報告生成可大大提高臨床工作效率及質量。此外，AI還可以將多個數(shù)據(jù)流聚合成功能強大的診斷系統(tǒng)，涵蓋影像圖像、基因組學、病理學及電子健康檔案等。

AI將優(yōu)化腫瘤分割。在目前的臨床實踐中，腫瘤通常是手動分割而定義的，盡管手動分割是目前研究的金標準，但分割結果的好壞并無評判或統(tǒng)一標準[26]。即使熟練的專家在圖像分割中也存在偏倚[27-28]，同時手動圖像分割需花費較多時間和精力。AI具有通過自動分割顯著提高腫瘤測量的效率、重現(xiàn)性和質量的潛力。隨著計算速度的增加和AI算法效率的提高，腫瘤病變的未來分析很可能不需要單獨的分割步驟，并可通過AI算法直接評估全身成像數(shù)據(jù)。

AI的應用需要多中心大樣本研究結果來驗證。盡管AI在胰腺腫瘤中的大多數(shù)應用研究尚未得到有效再現(xiàn)性和普遍性的驗證，但結果已顯示AI在臨床應用表現(xiàn)出巨大潛力。AI在胰腺腫瘤應用中尚不成熟，從原始圖像的采集到模型建立,有許多問題亟需解決。尤其是現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)大多來源于單一機構，樣本量小且其結果未得到廣泛驗證。另外，圖像來源的異質性對AI在臨床應用有一定限制。因此，需要建立統(tǒng)一的成像標準、開展多學科合作、多中心研究，從而建立精準的、穩(wěn)定的胰腺腫瘤診斷、預測手段，更好地應用于臨床和服務患者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突