胰腺內分泌腫瘤23例臨床診治分析

何少武 吳波 金鋼 胡先貴

1解放軍第960醫院(泰安院區)普通外科，泰安 271000；2海軍軍醫大學附屬長海醫院普外三科，上海 200433

【提要】 胰腺內分泌腫瘤(PET)是一類少見的胰腺腫瘤，本文回顧性分析了海軍軍醫大學附屬長海醫院行手術治療并病理確診的23例PET患者的臨床資料，其中胰島素瘤10例，胃泌素瘤2例，無功能性PET 11例；良性16例，惡性5例。B超、CT、MRI及EUS等影像學檢查的胰腺占位性病變發現率分別為60.9%、78.3%、76.9%、100%。術后發生胰瘺5例、急性胰腺炎1例， 均經非手術治愈。獲隨訪的16例良性PET患者未發現有腫瘤復發；5例惡性者中，1例于術后28個月死于腹腔轉移、肝轉移，1例惡性胃泌素瘤患者術后13個月發現肝轉移，多次行微波消融治療，現隨訪57個月仍存活，其余3例健在無復發，最長1例已達10年。手術仍是PET最主要的治療方法，即使并發肝轉移，積極爭取徹底的手術切除仍可獲得滿意的療效。

胰腺內分泌腫瘤(pancreatic endocrine tumors, PET)是一類少見的胰腺腫瘤，發病率較低，占胰腺腫瘤的1%～2%[1]。臨床上根據其是否分泌過量激素分為功能性與無功能性兩大類。由于不同細胞來源的PET臨床表現不一，且早期缺乏特異性，臨床上容易誤診和漏診。本研究回顧性分析23例PET患者的臨床資料，以提高對該病的認知。

一、資料與方法

1．一般資料：收集2007年3月至2017年12月間海軍軍醫大學附屬長海醫院收治的23例經手術及病理確診的PET患者。其中男性6例，女性17例，年齡20～69歲，平均49歲；病程7 d～22年；胰島素瘤10例，胃泌素瘤2例，無功能性PET 11例。

2．臨床表現：10例胰島素瘤患者中6例具有典型的“Whipple三聯征”，1例表現為反復發作短暫性意識障礙、抽搐而誤診為癲癇，長期接受抗癲癇藥物治療并造成智力障礙，1例經常感頭暈、四肢乏力，2例因上腹部不適，偶有隱痛，入院查體時發現。10例胰島素瘤均為良性。2例胃泌素瘤主要表現為上腹部疼痛、反酸、嘔吐及腹瀉等癥狀，其中1例有十二指腸、胃竇部頑固性多發潰瘍，1例合并有甲狀旁腺瘤。11例無功能性PET患者中上腹隱痛不適5例，腹脹、腰背部脹痛2例，腹部包塊2例，因“黃疸”誤診為胰頭癌1例，無癥狀、體檢時發現胰尾部占位1例。

3．實驗室檢查：10例胰島素瘤患者空腹血糖為0.96～2.78 mmol/L，平均(2.26±0.40)mmol/L；空腹血清胰島素為58～160 mU/L，平均(96±22)mU/L；胰島素指數(胰島素/血糖)均>0.3，最高達1.33； 6例OGTT試驗呈低平曲線。2例胃泌素瘤患者的基礎胃液分泌量/高峰胃液分泌量比值(BAO/MAO)分別為0.70和0.76，均>0.6；空腹血清胃泌素水平分別為1 400 pg/ml和1 800 pg/ml，顯著高于100～200 pg/ml的正常值。23例患者均行常規腫瘤標志物檢查，除1例惡性無功能性PET患者CA19-9﹥300 U/ml外，其余均在正常范圍。

4．影像學檢查：23例患者均行彩超、CT檢查。彩超發現14例(60.9%)胰腺占性位病變，CT發現18例(78.3%) (圖1)，其中1例有肝轉移；13例行MRI檢查，10例(76.9%)發現胰腺占性位病變；5例行EUS檢查，均發現胰腺占性位病變；3例行DSA檢查，2例(66.7%)發現胰腺占性位病變。

5．手術方式：23例患者均行手術治療，其中1例胰島素瘤患者有2個腫瘤，分別位于胰腺體、尾部，其余均為單發腫瘤。術式：單純行胰腺腫瘤剜除術3例，胰腺鉤突部切除1例，腹腔鏡胰頭部腫瘤剜除術1例，中段胰腺切除、胰腺空腸吻合術5例(其中1例同時行肝轉移灶切除)，胰尾部切除術6例，胰體尾部切除+脾切除術4例，保留十二指腸的胰頭切除術1例，胰十二指腸切除術1例，保留幽門的胰十二指腸切除術1例。

二、結果

1．病理結果：23例患者均經術后病理確診為PET，其中良性18例(胰島素瘤10例，胃泌素瘤1例，無功能性PET 7例)，惡性5例(胃泌素瘤1例，無功能性PET 4例)。腫瘤直徑0.8～7.5 cm，平均2.2 cm。良性腫瘤大多數有完整包膜，邊界清楚。惡性腫瘤除1例有完整包膜外，其余均邊界不清；浸潤包膜、神經2例(圖2)，脈管內癌栓1例，直接浸潤胰周脂肪、脾臟1例，浸潤包裹腸系膜上動脈伴淋巴結、肝轉移1例。15例行免疫組織化學檢查，其中CgA陽性7例(圖3)，Syn陽性10例(圖4)，NSE陽性5例，CK陽性6例，insulin陽性6例。

2．手術療效及并發癥：本組無手術死亡，術后發生胰瘺5例(21.7%)，均經非手術治愈；1例行保留十二指腸的胰頭切除術患者于術后第6天出現腹脹并血、尿淀粉酶升高，CT檢查提示胰腺腫大，診斷為“術后急性胰腺炎”， 經非手術治愈；10例胰島素瘤患者中9例(90.0%)術后血糖恢復正常(其中1例術后血糖反跳性升高，空腹血糖為7.9 mmol/L，2周后血糖恢復正常)，1例術后血糖為3.4 mmol/L，但無低血糖癥狀。2例胃泌素瘤患者，術后腹痛、腹瀉等臨床癥狀消失，1例有十二指腸、胃竇部多發潰瘍者，術后2個月復查胃鏡潰瘍已愈合。

3．隨訪：21例患者術后獲得隨訪，隨訪時間24～120個月。16例良性PET患者，定期行B超或CT等檢查均未發現腫瘤復發，其中 1例行胰體尾部切除+脾切除術患者，術后1年復查空腹血糖升高，診斷為糖尿病，需口服降糖藥物治療；5例惡性PET患者中1例于術后28個月死于腹腔轉移、肝轉移，1例惡性胃泌素瘤患者術后13個月發現肝轉移，多次行微波消融治療，現隨訪57個月仍存活，其余3例健在無復發，最長1例已達10年。

圖1 增強CT動脈早期見胰頭腫塊周邊明顯強化 圖2 惡性PET腫瘤細胞侵犯被膜(HE ×40)

圖3 無功能性PET的CgA表達(免疫組化 ×200) 圖4 無功能性PET的Syn表達(免疫組化 ×100)

討論近年來隨著對PET疾病認識的不斷提高以及檢測、診斷技術的不斷進步，臨床發現并確診的PET病例明顯增多，但由于該病發病率低、腫瘤體積大多較小且位置隱蔽、臨床表現復雜多變等因素，臨床上誤診、漏診率仍較高。文獻報道其誤診率高達53.3%[2]。PET生長緩慢，但具有惡變傾向，容易發生遠處轉移，局限于胰腺的僅占14%，發生區域轉移占22%，遠處轉移高達64%[3]，肝轉移是PET預后不良的關鍵因素[4]，因此早期診斷，及時手術治療是提高療效的關鍵。

PET是一類起源于胰島APUD細胞的異質性腫瘤，病理類型復雜，臨床癥狀主要取決于腫瘤是否分泌相應的激素及水平，因此臨床上將其分為功能性與無功能性兩大類。功能性PET以來源于胰島B細胞的胰島素瘤最為常見，占70%以上，惡性者低于10%，腫瘤大多數為單發，約10%為多發。胰島素瘤的定性診斷主要根據典型的“Whipple三聯征”，本組10例胰島素瘤患者中6例具有典型的“Whipple三聯征”，診斷不難；同步血清胰島素≥6 mU/L，C肽濃度≥200 pmol/L和胰島素原≥5 pmol/L可作為補充診斷[5]。對癥狀不典型者可在嚴密監護下通過饑餓試驗協助診斷。值得注意的是臨床上因反復發作短暫性意識障礙、抽搐而誤診為癲癇者并不少見，本組就有1例長期誤診為癲癇而得不到及時治療，造成智力障礙。胃泌素瘤來源于胰島的A1細胞，占20%左右，多數為惡性，是最常見的惡性功能性PET。腫瘤常為多發，可發生于胰外，以十二指腸和胃壁多見，約90%的病灶位于“胃泌素三角”區。胃泌素瘤患者多伴有“Zollinger-Ellison綜合征”，診斷首選血清胃泌素水平測定，如果空腹血清胃泌素水平﹥1 000 pg/ml即可診斷為胃泌素瘤。本組2例胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平均顯著高于正常值。近年來由于質子泵抑制劑的廣泛使用，一方面掩蓋了胃泌素瘤患者的臨床癥狀，又可造成血胃泌素水平升高，給診斷帶來困難，也容易導致誤診、漏診[6]。由于20%～25%胃泌素瘤患者伴有多發性內分泌瘤病Ⅰ型(MEN-1)，還應測定血清鈣、甲狀旁腺激素、胃泌素、泌乳素等激素水平，以排除MEN-1。其他功能性PET包括胰高血糖素瘤、血管活性腸肽(VIP)瘤、生長抑素瘤等均很少見或罕見。胰高血糖素瘤來源于胰島A細胞，70%～80%為惡性，腫瘤主要位于胰腺體尾部。臨床表現為高血糖、糖尿病和頑固性皮損。皮損具有特征性，為游走性壞死性紅斑。一般認為血清胰高血糖素﹥1 000 pg/ml即可診斷。VIP瘤來源于胰島D1細胞，該病多表現為嚴重的頑固性腹瀉和低血鉀，空腹血清VIP水平﹥200 pg/ml對診斷VIP瘤具有重要意義。生長抑素瘤來源于胰島D細胞，大多數為惡性，90%腫瘤為單發。臨床主要表現為糖尿病、膽石癥、脂肪瀉三聯征。由于生長抑素生理功能復雜，故生長抑素瘤的臨床表現差異很大，當血漿生長抑素﹥1 000 pg/ml時對診斷有意義。

無功能性PET發病隱匿，病程發展緩慢，由于缺乏與激素過度分泌相關的特異性癥狀，早期發現困難，多因腫瘤較大出現壓迫癥狀或體檢時偶然發現。臨床癥狀、體征主要與腫瘤的大小、部位、局部浸潤及遠處轉移等情況有關，腹痛是最常見的癥狀，其他有消瘦、腹脹、黃疸等。無功能性PET以胰頭部多見，50%以上為惡性。本組中以腹痛為主要癥狀者占45.5%，但惡性者只占36.4%，較文獻報道低，可能是病例數較少的緣故。

B超、CT、MRI等是目前常用的檢查方法，但靈敏度和特異度欠佳，常用于相關的鑒別診斷和轉移灶的檢測[7]。CT及MRI對于直徑>2 cm腫瘤的診斷陽性率較高，但對于直徑<1 cm腫瘤的診斷陽性率則較低。本組B超、CT、MRI檢查陽性率分別為60.9%、78.3%、76.9%。EUS是目前PET最有效的檢查手段之一，由于不受腹壁脂肪及胃腸道內氣體的影響，能直觀地顯示腫瘤的形態、大小、境界、內部回聲和周圍組織、淋巴結有無受累等情況，還能顯示腫瘤與胰管和膽管的關系，對手術方式的選擇有重要的指導意義，尤其對胰頭部直徑在2 cm以下的PET診斷具有獨特優勢。本組EUS檢查的陽性率為100%。生長抑素受體顯像(SSRS)和PET-CT是目前敏感性較高的定位診斷方法，對于CT、MRI檢查未能發現病灶者，SSRS是首選的。文獻報道[8]，SSRS診斷胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤和無功能性PET的靈敏度為75%～100%，但對胰島素瘤僅為50%～60%。SSRS的不足之處在于對<1 cm病灶的靈敏度明顯下降，而PET-CT在小病灶的檢出方面具有明顯的優勢。由于受技術條件和價格昂貴等因素的限制，SSRS和PET-CT檢查尚不能廣泛應用。

PET的治療應首選手術治療，也是惡性PET目前唯一的可治愈方法。手術方式的選擇取決于腫瘤的部位、大小、數量及性質。對于位置表淺、單發、直徑﹤2 cm、距離主胰管2～3 mm以上傾向于良性的腫瘤，適合行單純腫瘤摘除術，此術式損傷小、并發癥少。如果腫瘤較大、有浸潤性表現或位置深在、與主胰管關系密切、位于胰頭部者，可行保留十二指腸的胰頭切除、保留幽門的胰十二指腸切除或胰十二指腸切除術，位于胰腺頸部或體部者，可行中段胰腺切除術，位于胰腺體尾部者，可行胰體尾部切除術，并根據術中情況決定是否保留脾臟。如果高度懷疑或證實為惡性腫瘤，外科治療原則與胰腺癌一致，應行根治性切除，同時行區域性淋巴結清掃。由于胃泌素瘤常發生淋巴結轉移，故在手術切除病灶的同時提倡行區域性淋巴結清掃。Bartsch等[9]回顧性分析了48例手術治療的胃泌素瘤患者，發現行系統性淋巴結清掃者對生物化療療法的反應及預后要好于未行系統性淋巴結清掃者。除胰島素瘤外，其他功能性和無功能性PET中，惡性者居多，然而有46%～93%的惡性者在確診時已發生肝臟多發轉移[10]，目前常規處理策略是切除胰腺原發病灶、周圍轉移淋巴結及肝臟轉移灶，對不能切除的肝臟轉移灶行肝動脈栓塞、外科減瘤、射頻消融、化療及靶向治療等綜合治療[11-13]。有臨床研究表明，如果完全切除原發灶及肝臟轉移灶后，患者的5年生存率可達60%～80%，而不能切除病灶的轉移病例的 5年生存率只有20%～30%[14-15]。Hung等[16]研究證實，在切除胰腺原發病灶后，行肝動脈栓塞治療肝轉移灶，并隨訪24個月，92%的患者局部無復發，61%的患者無腫瘤進展。本組資料也顯示， 5例惡性PET患者中，1例術前就已經發現有肝轉移者生存 28個月，1例惡性胃泌素瘤患者術后發現肝轉移，經多次行微波消融治療，現隨訪57個月仍存活，其余3例健在無復發，最長1例已達10年。因此，對于惡性PET，無論是術前還是術后發生肝轉移，若無手術禁忌，應積極爭取合并切除轉移灶，以提高患者的生活質量和改善患者的預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突