胰腺癌圍手術期新輔助治療研究進展

王翀 孟珂偉 楊濤 徐敏

1天津市第一中心醫院普通外科，天津 300000；2天津醫科大學一中心臨床學院，天津 300000

【提要】 胰腺癌惡性程度極高，手術治療有效但復發率高。對于胰腺癌圍手術期是否需行新輔助治療仍存在爭議。新輔助治療可使臨界可切除或不可切除類型的胰腺癌降期，增加R0切除率，增加手術切除率并減少并發癥，使更多患者能接受手術治療。但目前仍然缺乏高級別循證醫學證據，因此需進一步開展RCT為制定臨床治療方案提供依據。

胰腺癌為高度惡性且預后極差的惡性腫瘤，由于其非特異性表現，使得大多數患者就診時多為晚期。目前僅10%～20%的患者可行手術切除[1]，大多數患者(50%～60%)存在轉移性癌灶，姑息性化療仍然是唯一選擇。相關數據表明，這些患者可能受益于圍手術期新輔助治療[1-2]，但關于胰腺癌是否需要在圍手術期行新輔助治療仍然存在爭議。

一、 胰腺癌的診斷、分期及治療

胰腺癌的早期臨床癥狀主要包括體重減輕、黃疸、浮腫、疼痛、消化不良、惡心和抑郁等，由于表現不典型，患者就診時大多已經進展到晚期。目前主要通過CT或MRI等影像檢查對胰腺癌進行診斷，對于臨床上高度懷疑胰腺癌但CT未見腫塊的患者，優先推薦B超。胰腺癌需要與慢性胰腺炎和其他良性胰腺疾病等進行鑒別診斷。自身免疫性胰腺炎是一種異質性疾病，與胰腺癌的臨床和放射學特性相似，如黃疸、體重減輕、CA19-9水平升高，并且存在彌漫性胰腺腫大、胰腺導管狹窄或局灶性胰腺腫塊。最近的一項研究[3]發現，血清IgG4>1.0 g/L且CA19-9<74 U/ml，可用于鑒別自身免疫性胰腺炎與胰腺癌，其敏感性和特異性分別為94%、100%。

美國目前采用的胰腺癌分期主要是美國國立綜合癌癥網(national comprehensive cancer network,NCCN)的基于術前成像的臨床分類系統。NCCN指南將胰腺癌分為[4]：(1)可切除的胰腺癌；(2)臨界可切除的胰腺癌(即與附近結構聯系緊密的腫瘤，具有R1切除可能)；(3)局部進展不可切除的胰腺癌(即盡管沒有轉移性疾病的證據，但是腫瘤涉及附近結構的程度使得它們不可切除)；(4)發生轉移的胰腺癌。陰性邊緣狀態(即R0切除)、腫瘤DNA含量、腫瘤大小和無淋巴結轉移是患者是否能長期存活的最密切的預后指標。有證據表明，R1切除的生存獲益可能與沒有手術的放化療相當[5]。

目前國內治療胰腺癌主要有幾種方式：手術治療、姑息治療、術后輔助治療、新輔助治療。手術治療包括標準胰十二指腸切除術、標準遠側胰腺切除術、標準全胰腺切除術、擴大胰十二指腸切除術、擴大遠側胰腺切除術、擴大全胰腺切除術。術后輔助放化療效果肯定，推薦常規應用。新輔助治療常見的治療方案包括吉西他濱聯合白蛋白結合紫杉醇、吉西他濱聯合順鉑、FOLFIRINOX。由于隨機試驗的證據很少，大多數指南不建議在可切除腫瘤中進行新輔助治療，僅用于臨床試驗和臨界可切除腫瘤的患者。

二、新輔助治療的研究現狀

大部分胰腺癌患者初發疾病時往往存在微小病灶轉移，因此術前進行系統性的化療不僅可在局部上最大可能地達到RO/R1切除，還可確定適合手術的患者。與傳統的術后輔助放化療不同，新輔助治療在術前實施放化療，主要目標是使腫瘤減期、增加邊緣R0切除、控制潛在的腫瘤微轉移灶，特別是對于腫瘤臨界可切除的患者，它使腫瘤縮小，增加腫瘤切除的可能性，同時提供更多觀察癌癥的生物行為的機會。不到50%的臨界可切除或不可切除腫瘤的患者在新輔助治療后有可能進行手術切除[1,6]。有研究[7]認為，所有胰腺癌患者都應該接受新輔助治療，如果治療后腫瘤發生進展，那么可以預期該腫瘤可能為不良的病理分型。有報告稱[8-9]新輔助治療可以使部分患者的腫瘤由不可切除降級為可切除、改善患者的生存中位期、不增加患者術后并發癥等優勢。NCCN最新版指南(2017.V3)[4]建議對分期為臨界可切除胰腺癌患者使用新輔助治療，不推薦對分期為可切除胰腺癌患者使用新輔助治療，僅允許在臨床試驗的背景下考慮為分期為可切除的患者使用新輔助治療。我國胰腺癌診治指南認為對于可切除胰腺癌，直接手術切除導致Rl或R2切除的可能性較大(Category2B)，提倡對其進行新輔助治療，治療后再次影像學評估，如腫瘤降期或無進展，再行手術切除，以提高R0切除率。目前，新輔助治療主要應用于腫瘤臨界可切除的患者以及經評估后無法做到R0切除的患者。NCCN最新版指南指出可選擇的新輔助化療方案包括FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白結合紫杉醇或吉西他濱+順鉑(至少2～6個療程)。

新輔助化療、新輔助放療以及新輔助放化療可能是所有胰腺癌患者的有效治療策略。研究表明，經過術前新輔助治療的胰腺的質地通常變得更加堅硬，并且減少了酶的產生，這降低了胰瘺和吻合口漏等并發癥發生的概率[7]。

三、圍手術期新輔助治療的研究進展

對于可切除胰腺癌患者是否應該接受術前新輔助治療仍存在爭議。雖然NCCN指南[6]不推薦對此類患者使用新輔助治療，但對于具有高風險特征的患者，即明顯升高的CA19-9、體積較大的原發性腫瘤、增大的局部淋巴結、過度的體重減輕、極度疼痛等，經活檢確認為腺癌后仍建議新輔助化療。最近一項研究[2]將接受新輔助治療后手術的胰腺癌患者與單純手術切除的患者進行比較，結果表明，術前行新輔助治療的患者總體存活時間比單純手術治療的患者長，更重要的是，與單純手術治療+術后輔助治療相比，術前新輔助治療更有益于維持相對較長的生存期，且不會增加術后早期病死率和發病率。Mirkin等[10]基于美國國家癌癥數據庫(national cancer database, NCDB)分析了2003～2011年的數據，篩選出1 736例接受新輔助治療的患者、6 706例僅接受手術切除的患者以及9 890例手術切除后繼續接受輔助治療的患者。該研究顯示，在可切除胰腺癌患者中，術后輔助治療組與新輔助治療組的中位生存期差異無統計學意義，但均大于單純手術組(分別為24.9、24.8和18.3個月，P<0.0001)；在臨界可切除胰腺癌患者中，新輔助治療組的中位生存期比輔助治療組要相對高一些，明顯高于單純手術治療組(分別為21.78、20.63和12.1個月，P<0.0001)；在不可切除胰腺癌患者中，新輔助治療組相對于其他組有更長的中位生存期(分別為22.6、14.6和8.7個月，P<0.0001)。 在多變量生存分析中，接受新輔助治療組的患者與單純手術切除組相比，5年病死率降低33%(P<0.0001)。顯然，可切除胰腺癌的術前新輔助治療很有前景，但應進一步完善隨機對照臨床試驗。

盡管缺乏支持用于臨界可切除胰腺癌的新輔助治療的前瞻性數據，但該方法理論上存在明顯優勢。其中最重要的是使腫瘤降期從而使部分患者可以接受手術治療，增加R0切除的可能性。在過去的幾十年中，一些研究[11]表明新輔助放化療可使腫瘤更容易切除并抑制局部復發，接受新輔助治療的臨界可切除胰腺癌的患者更可能做到R0切除，并可達到與可切除胰腺癌類似的結果。目前接受胰腺癌手術治療患者的預后高度依賴于邊緣狀態，且其手術治療效果及患者術后的中位生存期與組織學陰性邊緣(R0切除)相關。Katz等[12]回顧性研究了160例臨界可切除腫瘤患者的新輔助治療療效，其中78%的患者接受新輔助治療，41%接受手術。在新輔助治療的患者中，接受手術治療的患者的R0切除率為94%，中位生存期為40個月；未接受手術治療的患者的中位生存期為13個月(P<0.001)。59%接受手術切除腫瘤的患者在24個月左右復發，45%發生遠處轉移，9%發生局部轉移，11%出現腹膜或區域淋巴結轉移，該研究表明新輔助治療的療效還需進一步提高。一項包括20例患者的Ⅱ期臨床試驗使用吉西他濱進行誘導治療3個周期，并在第二周期期間行放療，85%接受手術治療，中位生存期和2年生存率分別為26個月和61%[13]。

Sahora等[14]在臨界可切除或不可切除的胰腺癌患者中進行了兩項基于吉西他濱的新輔助試驗，該試驗包括15例臨界可切除腫瘤患者和18例不可切除腫瘤患者。使用吉西他濱+奧沙利鉑進行新輔助治療后接受手術治療，其R0切除率為69%，中位生存期為 22個月，而沒有接受切除術的患者中位生存期為12個月。另外一項相似的研究[15]同樣使用了吉西他濱和奧沙利鉑作為局部晚期非轉移性胰腺癌患者的新輔助治療，其中12例為臨界可切除腫瘤，13例為不可切除腫瘤，32%的患者經新輔助治療后行手術治療，其R0切除率為87%，中位生存期為16個月，而未進行切除的患者中位生存期為12個月。盡管這些研究未同時進行放療并缺乏局部晚期不可切除的患者，但是整體切除率和R0切除率高，這表明新輔助治療作用相當明顯。

綜上所述，不管是可切除類型的腫瘤，還是臨界可切除或不可切除類型的腫瘤，目前均沒有高質量的臨床試驗證據支持新輔助治療的有效性，但是新輔助治療仍具有廣闊的潛在應用前景。進一步開展新輔助治療的多中心大樣本臨床隨機對照試驗，可以為臨床治療提供更高質量循證醫學證據，使更多患者受益。

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