基于病理學(xué)的阿爾茨海默癥免疫調(diào)控研究

王祎麗，周德江，許晴晴，何 流，陳 萌

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是最常見(jiàn)的老年期癡呆疾病類型。臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、認(rèn)知出現(xiàn)障礙、語(yǔ)言以及精神系統(tǒng)均出現(xiàn)異常，對(duì)老年人晚年生活產(chǎn)生了嚴(yán)重影響，降低了老年人的生活質(zhì)量。目前阿爾茲海默癥的發(fā)病原因迄今為止尚未明確。阿爾茲海默癥不僅發(fā)病率較高，同時(shí)成為了致死性疾病中的前列，隨著我國(guó)人口老齡化嚴(yán)重，阿爾茲海默癥對(duì)老年人的影響問(wèn)題逐漸得到高度重視，也是目前臨床醫(yī)學(xué)面臨的最難攻克的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，因此，研究阿爾茲海默癥的免疫調(diào)控具有現(xiàn)實(shí)意義。

1 主動(dòng)免疫的臨床研究

主動(dòng)免疫則是通過(guò)向阿爾茲海默癥患者，注射佐劑與Aβ肽的復(fù)合物，進(jìn)而刺激患者的免疫系統(tǒng)。2000年對(duì)輕中度阿爾茲海默癥患者，開(kāi)展第I期安慰劑對(duì)照研究，對(duì)人類免疫原性聚集的Aβ肽免疫安全性綜合評(píng)估，評(píng)估結(jié)果表明，產(chǎn)生了劑量依賴的相關(guān)抗體反應(yīng)，然而在斑塊消除以及短期臨床治療效果方面，相關(guān)性相對(duì)較差。第I期臨床治療實(shí)驗(yàn)表明，觀察組阿爾茲海默癥患者殘疾評(píng)估分?jǐn)?shù)下降，但與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)月后開(kāi)展第II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明觀察組淀粉樣斑塊清除效果顯著，然而出現(xiàn)了少量無(wú)菌性腦膜炎，第II期試驗(yàn)終止，導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因，被認(rèn)為是患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入了佐劑浸潤(rùn)的Th1，導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了相關(guān)炎癥反應(yīng)。對(duì)患者進(jìn)行為期3個(gè)月的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明免疫成功的明顯現(xiàn)象則是患者斑塊明顯減少，但是對(duì)患者認(rèn)知功能治療效果薄弱，因此，研究結(jié)果闡述單獨(dú)清除斑塊，對(duì)阿爾茲海默癥患者整體疾病治療效果不明顯。

疫苗設(shè)計(jì)則是希望通過(guò)減少患者自身免疫系統(tǒng)的Th1細(xì)胞反應(yīng)，有道Th2細(xì)胞介導(dǎo)的液體反應(yīng)。CAD106疫苗能夠在不使用佐劑的情況下，增強(qiáng)患者蛋白質(zhì)免疫反應(yīng)。研究結(jié)果表明，對(duì)于輕中度患者并未出現(xiàn)腦膜炎等癥狀，不良反應(yīng)相對(duì)輕微，有利于輕中度阿爾茲海默癥患者形成抗體，同時(shí)具有一定的安全性。

2 被動(dòng)免疫的臨床研究

臨床進(jìn)行轉(zhuǎn)基因小白鼠的臨床研究取得成功，因此將被動(dòng)免疫應(yīng)用于III臨床試驗(yàn)，對(duì)Aβ肽不同位點(diǎn)的單克隆抗體。第一針對(duì)Aβ肽的末端人源化單克隆抗體，是Bapineuzumab，目前已在第III期開(kāi)展臨床試驗(yàn)。第II期臨床試驗(yàn)中表明，出現(xiàn)血管性水腫和輕微出血現(xiàn)象，但概率相對(duì)較小并不足以終止試驗(yàn)。第一針對(duì)Aβ肽中間區(qū)域的單克隆抗體，是Solanezumab，安全性相對(duì)較好，并且斑塊消除效果顯著。單克隆抗體進(jìn)行阿爾茲海默癥治療，有點(diǎn)在于相對(duì)較為安全并且細(xì)胞無(wú)反應(yīng)，缺點(diǎn)則是治療的費(fèi)用昂貴，并且需要對(duì)患者進(jìn)行不間斷治療。小規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，進(jìn)行為期六個(gè)月的治療后，阿爾茲患者腦脊液Aβ肽明顯降低，患者認(rèn)知功能有較為顯著的改善。日后的臨床試驗(yàn)將會(huì)針對(duì)患者認(rèn)知、記憶、行為等功能進(jìn)行深入研究。

3 結(jié) 論

隨著阿爾茲海默癥日益增高的發(fā)病率，對(duì)老年人的生活和生命影響尤為嚴(yán)重，阿爾茲海默癥的有效治療方式研究非常迫切。盡管目前臨床醫(yī)學(xué)研究已見(jiàn)一定效果，但是目前臨床治療阿爾茲海默癥的藥物僅有5種，并且這些藥物對(duì)病情僅僅能夠起到控制的作用，對(duì)阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知和行為治療仍然處于研究階段，對(duì)相對(duì)嚴(yán)重的病情無(wú)法通過(guò)治療逆轉(zhuǎn)，同時(shí)臨床治療阿爾茲海默癥的藥物及護(hù)理極其昂貴，是許多工薪家庭均無(wú)法承受的。因此，阿爾茲海默癥的免疫調(diào)控以及藥物研究，是目前臨床醫(yī)學(xué)研究的主要目標(biāo)。