經導管主動脈瓣置換術發展過程中面臨的問題

莫少門，陳 燦*

（1．廣東醫科大學，廣東 湛江 524000；2．廣東醫科大學附屬醫院，廣東 湛江 524000）

1 背 景

隨著我國社會人口結構步入老齡化階段，嚴重主動脈瓣狹窄（aortic valve stenosis，AS）的患者較前明顯增多，75歲以上人群總發病率約占3%，而80歲以上發病則近占十分之一[1]。一旦患者出現癥狀而尚未接受治療時2年內死亡率接近一半，隨后3年又將有近三分之一的患者死亡。目前AS的治療手段包括外科主動脈瓣置換手術（surgical aortic valve replacement，SAVR）和經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR），其中TAVR因其手術創傷小、風險較低、效果佳，正成為被越來越多AS患者所接受的一項重要治療措施，而隨著TAVR技術的深入發展，目前也遇到許多相應的問題。

2 TAVR是否適用于嚴重AS且外科手術低風險的患者

2018年由Waksman等[2]研究者主導的NOTION研究是一項多中心、觀察性非隨機研究，主要終點是30天的全因死亡率。該研究在11個中心招募了200名患有癥狀AS的低風險患者進行TAVR，并比較了TAVR組和使用STS數據庫在相同機構接受外科手術治療的719名患者的逆概率加權調整對照組的結果，在30天時TAVR組相對于SAVR組，永久起搏器植入率（5.0%vs4.5%），院內卒中率（0.0%vs0.6%），全因死亡率（0.0%vs1.7%），TAVR組術后房顫發生率（3.0%）和住院時間（2.0f1.1）d均較低。該研究提示對于有癥狀的嚴重AS且外科手術低風險患者TAVR治療方案是安全的。另外由Daisuke Ueshima等[3]研究者選擇包括9805（4956 TAVR和4849 SAVR）患者在內的17篇文章進行系統評價和薈萃分析的結果提示，在低危和中危患者中，TAVR和SAVR具有相似的短期和中期全因死亡率及相似的神經事件發生率，與SAVR相比，TAVR攜帶更高的血管并發癥，起搏器植入和中度/重度瓣周漏，但心肌梗塞和急性腎損傷的風險更低。

EARLY-TAVR和EVOLVED試驗正在評估患有無癥狀嚴重AS且低手術風險的患者的TAVR或SAVR時間，另外還有2項（PARTNER3和CoreValve EvolutR）對有癥狀嚴重AS且低手術風險的患者的TAVR或SAVR進行比較的隨機對照試驗[4]，這些試驗的結果預計將于2019年初提供。在我們從這些試驗獲得這些結果之前，NOTION研究讓我們早日了解對低風險患者TAVR早期安全性的預期，同時為我們提供了一些關于TAVR在低風險患者中安全性的保證。

3 TAVR術后的耐久性如何

隨著TAVR技術逐步向低風險患者推廣，在考慮預計有更長壽命的患者時，生物瓣膜耐久性問題愈來愈被重視，我們主要從瓣膜血栓形成、瓣膜自身耐久性兩個方面評估。

TAVR存在瓣膜血栓形成的風險，血栓形成會大大減低TAVR的耐久性，TAVR后臨床瓣膜或小葉血栓形成很少見，但未經治療會導致出現相應癥狀和預后不良。相反，TAVR后的亞臨床小葉血栓（SLT）更普遍并且無癥狀[5]，Yanagisawa等[6]研究人員發現血栓形成與男性、高體重指數、二葉主動脈瓣、大尺寸植入瓣膜、瓣中瓣技術、缺乏抗凝等有關。在RESOLVE+SAVORY登記研究中，接受抗凝藥物治療的患者發生亞臨床小葉血栓形成的可能性顯著低于抗血小板治療或未接受治療的患者（3.6%對14.7%；P[0.0001）[7]，目前，在植入術后的ACC/AHA瓣膜心臟病管理指南中提出了3個月口服抗凝治療建議[8]，包括服用維生素K拮抗劑或直接口服抗凝劑，這些療法可在約90天內有效解決亞臨床瓣膜血栓形成[7]。正在進行的全球性研究GALILEO試驗通過比較經導管主動脈瓣置換術基于利伐沙班的抗血栓策略與基于抗血小板的策略兩組之間的效果差異以優化臨床結果，該研究的結果將提供更多關于使用直接口服抗凝血劑預防瓣膜血栓形成的研究證據。鑒于現有證據，對癥狀性瓣膜血栓形成患者進行抗凝治療1-3個月可能是合理的。另一方面，目前不建議對所有TAVR患者進行常規抗凝治療，因為沒有關于臨床結果的確鑿數據，并且在老年人群中其出血的風險可能很高，特別是對于具有多種合并癥的患者。

生物瓣膜的主要限制是其有限的耐久性，這使患者暴露于主動脈瓣再次介入的風險，生物假體出現血流動力學功能障礙，即狹窄和或反流，可能由于非結構性瓣膜惡化（即瓣膜血栓形成，心內膜炎和瓣周漏）或結構性瓣膜退化（SVD）而發生。SVD的特征在于纖維鈣化重塑，瓣葉增厚和硬化和或膠原纖維的破壞以及隨后的小葉撕裂或穿孔。與SVD風險增加有關的患者相關危險因素包括年齡較小，糖尿病，代謝綜合征，高血壓，高膽固醇血癥等，與SVD風險增加有關的生物假體相關因素包括假體尺寸小，假體-患者嚴重不匹配，生物瓣膜植入前沒有抗鈣化處理等。

Daubert等[9]研究人員試圖通過使用PARTNER I試驗的數據來評估球囊擴張型TAVR生物假體的中長期耐久性，研究人員將第一次植入人工瓣膜后時的超聲心動圖參數與5年后的相同參數進行了比較。86例存活5年的TAVR患者在隨訪期間均無新發的嚴重反流。瓣膜關閉不全和瓣周漏，平均梯度，每搏輸出量和射血分數也隨時間穩定，左心室質量指數有所下降。Douglas等[10]研究人員則將PARTNER1試驗和持續隨訪登記（2795名患者）中包括的患者進行全面分析，發現TAVR和SAVR瓣膜具有優異的中期耐久性。綜上研究結果，經導管瓣膜假體的中期耐久性是良好的。然而有報告指出，某些外科生物瓣膜長達5年內的表現相對正常，然后在5到10年之間出現加速退化，即短期和中期耐久性并不總是表明具有長期耐久性[11]，而且我們注意到TAVR手術過程固有的幾個細節包括瓣膜過大、操作、輸送、定位和部署均可能導致瓣膜小葉損傷，增加瓣葉機械應力，從而可能限制瓣膜假體的長期耐久性，而目前還沒有關于經導管瓣膜假體任何強大的長期耐久性研究證據，在此之前，在手術風險低和預期壽命長的患者中選擇具有良好的長期耐久性生物假體模型的SAVR似乎是更合理的選擇。

4 什么情況下選擇極簡式TAVR術

極簡式TAVR（minimalist approach for transcatheter aortic valve replacement MA-TAVR）誕生于傳統TAVR的基礎之上，可選擇適用的患者在院前完成相關術前篩查，包括解剖學結構評估及臨床評估等以促進術前計劃（瓣膜尺寸和假體選擇等），MA-TAVR在導管室中進行，以局麻為主，盡量不插導尿管[12]，無創血壓監測為主，盡量采用外周靜脈穿刺，采用經胸超聲心動圖監測瓣膜功能，通過股動脈入路實施TAVR，瓣膜植入前不常規進行球囊預擴張，術后患者應于導管室內停留10分鐘以上觀察血流動力學及有無心律異常等情況，然后轉心臟病監護病房（CCU）監護，在沒有出現嚴重并發癥的情況下，患者可在12-24小時后從CCU轉移到普通病房并開始動員。以上極簡TAVR流程能夠優化術前篩查，同時大大降低手術的侵襲性，縮短住院時間，有利于將患者迅速恢復到其基線功能水平并具有潛在的經濟效益。

目前我們可以在保證患者治療效果的基礎上實現MATAVR，但至關重要的是必須認識到那些不適合MA-TAVR方法的潛在因素[13]（包括冠狀動脈阻塞的風險很高、環形破裂的風險很高、病人躁動、瓣膜尺寸不明確、經胸部心臟超聲的觀察效果較差等情況），需要全身麻醉的情況（患者需要經食管心臟超聲、認知或語言障礙、無法平躺或靜止、慢性疼痛等）。精簡和均質化的前期處理工作對患者和健康服務都有潛在的益處，MA-TAVR可能是大多數患者的正確途徑，但重點始終是以患者為中心，且不會影響安全性。

5 其他亟待解決的問題

還有許多亟待解決的問題，包括特殊情況下的TAVR手術（二葉型主動脈瓣患者進行TAVR，PCI術后進行TAVR，合并房顫下進行TAVR等），及如何優化相關術后抗血小板、抗凝的方案。如何制定屬于TAVR手術自身的風險評分，TAVR術后并發癥問題，術后恢復指標及判斷長期預后的指標問題。個體化治療問題，未來將針對不同個體病變定制不同功能的瓣膜，同時使用軟件系統用于術前模擬每個患者植入瓣膜的手術過程等。