頭孢皮試，“皇帝的新衣”？

南方周末記者 馬肅平

在這起頭孢過敏致死的典型案例中，我們對死者致以哀思，同時更希望醫(yī)療界與公眾厘清對皮試的爭議，真正建立對頭孢過敏的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)念A(yù)防和應(yīng)急方案，從而避免更多的悲劇發(fā)生。

“自保”心理下，越來越多醫(yī)院被裹挾做起了頭孢菌素皮試。“這是自欺欺人的懶政行為。”楊帆直言。

“詳細(xì)詢問過敏史，密切觀察、時刻警惕，及時正確地?fù)尵龋攀钦嬲幸饬x的措施。”孫忠實說。

南方周末記者 馬肅平

南方周末實習(xí)生 陳夢璇

2019年元旦，于平選擇用曬照片的方式思念丈夫張建峰。第一張是在游樂場，丈夫抱著4歲的兒子，比劃出“耶”的手勢；第二張是正在輸液，戴著耳機面帶微笑……最后一張是28歲的丈夫躺在急救室，渾身發(fā)紫，再也無法醒來。

2018年12月18日下午，張建峰被上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院（以下簡稱同仁醫(yī)院）診斷為分泌型中耳炎，輸頭孢后疑似引發(fā)過敏性休克，短短90分鐘不到便搶救無效死亡。在此后的醫(yī)療糾紛中，一種藥物的名字“注射用頭孢曲松鈉”被反復(fù)提及。

頭孢，這可能是公眾最熟悉的一類抗生素。無論是肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染，還是敗血癥、腦膜炎，都會用到它。和臨床常用的青霉素一樣，它同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素。這類抗生素殺菌活性強、毒性低、適應(yīng)征廣、臨床療效好，但缺點同樣明顯——可能引發(fā)過敏反應(yīng)。

患方和院方爭議的焦點在于，使用頭孢前是否需要做皮膚試驗（以下簡稱皮試）。

家屬質(zhì)疑，醫(yī)生沒有給死者做皮試。但同仁醫(yī)院院辦工作人員向南方周末記者解釋，“沒做皮試并無不妥”——《中國藥典》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中，均沒有頭孢菌素類藥物進行皮試的規(guī)定。醫(yī)生詢問病史時，患者也沒有提供任何藥物過敏史。

“頭孢要不要皮試”，這是楊帆在工作中頻繁聽到、但又不愿聽到的話題。他是復(fù)旦大學(xué)抗生素研究所臨床應(yīng)用室主任、華山醫(yī)院感染管理科主任。因為深知“頭孢菌素皮試對過敏的預(yù)測作用差”，國外主流觀點早已不做推薦，這些年他一直在推動取消頭孢皮試篩查。

在付出了太多不必要的醫(yī)療糾紛和生命代價后，這一次，他再次呼吁關(guān)注這一老生常談卻亂象叢生的醫(yī)療問題。

常用藥出事了

噩耗來得有些猝不及防。

2018年12月18日下午，朋友劉高威告知于平，“你老公耳朵不舒服，要去醫(yī)院治治”。張建峰平時身體很棒，于平也沒當(dāng)回事兒。

再次接到電話，那頭卻是同仁醫(yī)院護士的聲音，“你是不是家屬？你的家人正在醫(yī)院搶救。”

于平懵了。回上海的路上，她反復(fù)安慰自己：治個耳朵，又是家大醫(yī)院，肯定不會有事的。

劉高威提供的資料顯示，張建峰15時50分左右開始輸注射用地塞米松磷酸鈉，輸液前醫(yī)生沒有給他做皮試。半小時后，他開始掛注射用頭孢曲松鈉。2分鐘不到，張建峰就出現(xiàn)不適，隨即按下了緊急呼叫按鈕。

回看監(jiān)控時，劉高威發(fā)現(xiàn)張建峰“全身都在發(fā)抖，放在把手上的手已經(jīng)開始搖晃”。按下呼叫按鈕后的兩三分鐘內(nèi)，護士就開始急救。但17點14分左右，醫(yī)院還是下達了病危通知，不久后宣布臨床死亡。

事發(fā)后，家屬和醫(yī)院請上海市長寧區(qū)醫(yī)調(diào)委調(diào)解。“目前暫時沒有結(jié)果。”12月29日，同仁醫(yī)院院辦工作人員告訴南方周末記者。

于平亦確認(rèn)，醫(yī)調(diào)委暫未出具書面結(jié)論。但2019年1月2日，她向南方周末記者表示，醫(yī)調(diào)委在初步調(diào)查后口頭向家屬表示，“出于患者在醫(yī)院死亡的考慮，醫(yī)院承擔(dān)約30%的責(zé)任。”但醫(yī)院的具體過錯，醫(yī)調(diào)委沒有明說。

兩周過去了，醫(yī)院和醫(yī)調(diào)委始終沒有明確答復(fù)，這讓她著急。丈夫出事后，她特意找來注射用頭孢曲松鈉的說明書。“本品有過敏反應(yīng)致死的報道”，她在說明書上劃了個紅圈，“既然這樣，怎么能不做皮試呢？”

“皇帝的新衣”

感染醫(yī)學(xué)專家們也在關(guān)注這起糾紛。他們理解于平一家的不幸，但堅持認(rèn)為，醫(yī)院的責(zé)任應(yīng)該從救治是否及時、藥品適應(yīng)征是否正確等其他角度調(diào)查，“討論有沒有做皮試，這完全是一種誤導(dǎo)。”一位醫(yī)院感染科主任告訴南方周末記者。

理由很簡單，頭孢皮試并不能準(zhǔn)確預(yù)判患者是否會過敏。

“猶如皇帝的新衣。”四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科過敏性鼻炎專科門診孟娟教授感慨，頭孢皮試的假陽性率和假陰性率都很高。通俗地解釋，皮試陽性患者被判“頭孢過敏”，其實可能一切正常；反之，皮試正常也可能發(fā)生致死性過敏反應(yīng)。

患者對一種頭孢過敏時，往往可以安全使用另一種頭孢。但實際情況是，一旦皮試陽性，所有頭孢菌素類抗生素都被劃入禁區(qū)。“患者的治療選擇將大幅縮窄，可能錯失有效的治療藥物。”北京和睦家醫(yī)院原藥劑師冀連梅解釋。

一旦皮試陽性，醫(yī)生往往轉(zhuǎn)而使用更昂貴、更廣譜強效乃至更不安全的抗菌藥物，這可能間接促進耐藥菌株的產(chǎn)生。楊帆說，國內(nèi)碳青霉烯類、氟喹諾酮類（沙星類）抗菌藥物應(yīng)用比例高于歐美，“很大程度上都是皮試惹的禍”。

他所在的華山醫(yī)院使用頭孢菌素前不做皮試篩查，但過敏性休克的死亡率反倒低于有些醫(yī)院。他將此歸因于皮試營造出的“虛假安全感”——當(dāng)患者出現(xiàn)典型過敏反應(yīng)癥狀時，偏偏被醫(yī)生忽視，“覺得皮試陰性怎么會有過敏性休克”，從而延誤了救治。

丈夫出事后，于平習(xí)慣性上網(wǎng)查查有沒有類似的過敏性休克案例，一下子就查到了不少。在2017年的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》中，頭孢菌素的嚴(yán)重不良反應(yīng)報告數(shù)量位列抗感染藥首位，具體到品種，頭孢曲松高居第二。

不過，在諸多醫(yī)生看來，這不是頭孢需要皮試的理由。藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生和藥品理化特性、患者個體差異等都有關(guān)系。按照國外的數(shù)據(jù)，1%-7%的患者自述對頭孢菌素過敏，但其中不少并不是真正的過敏。

孟娟解釋，很多患者錯把藥物的其他不良反應(yīng)當(dāng)成了過敏，比如吃藥后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)就覺得是過敏，感染誘發(fā)的皮疹也經(jīng)常讓藥物過敏“背鍋”。

“出了事誰負(fù)責(zé)”

既然無法準(zhǔn)確預(yù)測過敏，為何在一些地區(qū)，頭孢還是在做皮試？

國內(nèi)頭孢菌素的皮試始于浙江。1996年，浙江省某醫(yī)院發(fā)生了一起頭孢過敏死亡事件，隨后浙江省原衛(wèi)生廳發(fā)文，頭孢菌素皮試由此開始。此后，盡管缺乏循證依據(jù)，各地醫(yī)院仍效仿推行。

登峰造極是在2003年。當(dāng)年1月，跨國制藥企業(yè)羅氏在當(dāng)時最新一版的頭孢曲松鈉（商品名羅氏芬）說明書中加入了皮試要求，警示“給藥前需進行過敏試驗”。

國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的說明書具備法律效力。因此，藥品說明書明確標(biāo)注需要皮試的，皮試不可避免。

有專業(yè)人士做過測算，僅羅氏芬一個藥，每年的皮試成本就高達近1億元，耗費護士工作時間約24萬小時，患者和家屬的等待時間更是難以計算。當(dāng)時就有醫(yī)生反思，“一個毫無科學(xué)根據(jù)的皮試，讓醫(yī)護和患者付出額外的人力財力，換來一個完全不可預(yù)測的結(jié)果，值得嗎？”

不少醫(yī)生開始鼓與呼。他們在醫(yī)院講課，在網(wǎng)上直播，在醫(yī)生和病人之間做科普，試圖糾正“頭孢菌素皮試是保護患者安全的有效手段”的觀念。

然而言者諄諄，聽者藐藐。有醫(yī)生聽完講座找到楊帆，委婉地表示，“我知道你的意見是對的，但……”；強勢些的兩眼一瞪，“你說不做，出了事誰負(fù)責(zé)？”

對醫(yī)生來說，任何一點閃失足以引發(fā)不必要的麻煩。

江蘇泰州一位醫(yī)生告訴南方周末記者，十多年前，該院一位患者未做頭孢皮試，靜脈滴注后過敏身亡。此后，使用頭孢前的皮試成了標(biāo)配。

他感慨，頭孢菌素皮試最大的作用是自保，“這年頭不求有功，但求無過”。在多起司法判決中，醫(yī)生的顧慮很快變成了現(xiàn)實。

2011年，一位85歲的老太因哮喘加重到北大醫(yī)院就診，未做皮試，剛輸上羅氏芬約半分鐘，突發(fā)憋喘，口唇發(fā)紫，數(shù)秒后呼吸停止。事發(fā)后，五個子女將北大醫(yī)院告上法庭，要求賠償。

北京市第二中院認(rèn)為，頭孢曲松鈉存在較高的過敏風(fēng)險，加之患者高齡，在使用前應(yīng)注意發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性，而取微量藥物進行皮試，則是臨床醫(yī)療中預(yù)防過敏反應(yīng)的常用方法。判決書寫道，“盡管患者口述無相關(guān)藥物過敏史，但考慮到北大醫(yī)院的醫(yī)療技術(shù)水平，其接診醫(yī)生應(yīng)當(dāng)從履行高度謹(jǐn)慎注意義務(wù)的角度為患者進行皮試。”

最終，法院判決醫(yī)院需承擔(dān)30%的責(zé)任，賠償患者家屬九萬多元。

國外不做皮試

“自保”心理下，越來越多單位被裹挾做起了頭孢菌素皮試。“這是自欺欺人的懶政行為。”楊帆直言。

2018年8月，北京兒童醫(yī)院和湖南省兒童醫(yī)院對國內(nèi)55家醫(yī)院的β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試現(xiàn)狀開展了調(diào)研，結(jié)果是，即使藥典和藥品說明書并沒有規(guī)定需要做頭孢菌素類皮試，仍有多達93%的醫(yī)院進行了皮試，有的還將范圍擴大到了碳青霉烯類、單環(huán)類抗生素。

但皮試究竟怎么做、皮試液怎么配制，普遍靠臨床科室自己發(fā)揮。不同地區(qū)有不同的規(guī)定，甚至同一地區(qū)的不同醫(yī)院規(guī)定也五花八門。

前述調(diào)研中，有26家醫(yī)院制定了皮試文件規(guī)定，28家醫(yī)院無相應(yīng)規(guī)定。在同一家醫(yī)院，有些是所有頭孢都做皮試，有些是部分做。

這一調(diào)研形成的論文提到，在歐美，無論抗生素的種類如何，藥品說明書中都沒有皮試的相關(guān)記載；日本厚生勞動省醫(yī)藥食品局在2004年9月也建議，取消對使用抗生素（包括頭孢菌素）前進行皮試的推薦內(nèi)容。

“中國可能是全世界為數(shù)不多需要頭孢皮試的國家。”孟娟說。

一種廣為流傳的說法是，這和國內(nèi)藥品質(zhì)量有關(guān)——提純工藝不足導(dǎo)致雜質(zhì)增加，過敏反應(yīng)增多。

曾有醫(yī)生給病人用國產(chǎn)的頭孢三嗪做皮試，發(fā)現(xiàn)病人有皮疹、寒顫等過敏反應(yīng)，但改成進口藥再試，就沒問題了。

“雜質(zhì)確實會增加過敏反應(yīng)的幾率。”孟娟承認(rèn)。她曾和國外教授交流，說中國給頭孢之前所有人群都要做皮試，老外目瞪口呆，“你們?yōu)槭裁匆@樣做？”

孟娟回答，因為國內(nèi)醫(yī)生覺得國產(chǎn)藥質(zhì)量不過關(guān)、雜質(zhì)多。外國專家反問，“雜質(zhì)的成分是什么？雜質(zhì)成分引起過敏反應(yīng)的機制是什么？進行皮試來預(yù)測雜質(zhì)成分過敏反應(yīng)的準(zhǔn)確性有多高？”這些問題國內(nèi)目前都無法回答。“用皮試來預(yù)測雜質(zhì)的過敏，科學(xué)性上是欠缺的。”她說。

預(yù)防是關(guān)鍵

既然沒有可靠的辦法預(yù)測過敏與否，原衛(wèi)生部全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)專家孫忠實更關(guān)心過敏反應(yīng)的預(yù)防。

“詳細(xì)詢問過敏史，密切觀察、時刻警惕，及時正確地?fù)尵龋攀钦嬲幸饬x的預(yù)防措施。”他說。

用藥前，醫(yī)生必須詳細(xì)詢問患者，包括既往是否對頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物的過敏史；用藥過程中，醫(yī)護人員要密切觀察、時刻警惕，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，要立即停藥。“干預(yù)越早，效果越好。”楊帆說，等到過敏反應(yīng)加劇、情況極端兇險，可能誰也救不了；對于過敏性休克等嚴(yán)重反應(yīng)，立刻停藥后就地?fù)尵龋３謿獾劳〞巢⒆⑸淠I上腺素。

于平告訴南方周末記者，張建峰的病歷單上寫著“無過敏史”。院方稱，這是患者第一次到同仁醫(yī)院看病，當(dāng)醫(yī)生詢問過敏史時，他并沒有提出。

但丈夫離開十多天后，家人的疑惑猶在——醫(yī)院究竟是如何搶救的？是否有應(yīng)對過敏的流程和預(yù)案？院方的答復(fù)是“按正常流程操作”，并表示搶救室的監(jiān)控視頻只有相關(guān)部門可以調(diào)出查看。目前暫無官方披露的流程介紹。

不過，對于應(yīng)急搶救，國內(nèi)一些醫(yī)護人員水平參差不齊。2018年7月，一篇《北京醫(yī)生“垂死一刻”自救經(jīng)歷》的文章刷屏朋友圈。北京一位急診醫(yī)生自述發(fā)生過敏性休克后，在意識清醒的最后一瞬指揮同事?lián)尵取？赐晡恼拢瑮罘扌Σ坏茫疤幹盟侔l(fā)型過敏反應(yīng)應(yīng)該使用腎上腺素，但這位醫(yī)生用的竟然是激素。”

醫(yī)生對于過敏反應(yīng)的識別也有待提高。過敏性疾病通常放在變態(tài)反應(yīng)科，但就連該領(lǐng)域的專家也感慨，變態(tài)反應(yīng)學(xué)科還很弱小，大多數(shù)醫(yī)院還沒有這個科室。

在持續(xù)了多年的推動后，楊帆感受到了變化。2015年7月，羅氏芬在藥品說明書中刪除了使用前需做皮試的要求；2018年7月，浙江省多個學(xué)術(shù)組織聯(lián)合發(fā)布專家共識，指出頭孢菌素皮試預(yù)測作用缺乏明確的循證依據(jù)，不推薦在使用前進行皮試普遍篩查。對于確需進行皮試的，須由臨床醫(yī)生開具皮試醫(yī)囑。

楊帆透露，在衛(wèi)生行政部門支持下，感染、變態(tài)反應(yīng)、藥學(xué)、護理等多學(xué)科專家正在起草《β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試指導(dǎo)原則》，旨在糾正錯誤認(rèn)識和做法，推動取消頭孢菌素用藥前常規(guī)皮試篩查。