顱內動脈瘤血管內介入治療進展

蔣定堯 錢聰

顱內動脈瘤是常見的腦血管病之一，國外文獻報道其患病率約3.2%[1-2]，Li等[3]流行病學研究發現中國成年人顱內動脈瘤的患病率達到7.5%，而且隨著人類壽命的延長和檢查方法的進步，顱內動脈瘤的患病率還有進一步增高趨勢，因此探討顱內動脈瘤的診治方法具有重要意義。

顱內動脈瘤的主要風險為破裂出血，動脈瘤性蛛網膜下腔出血具有高死亡率和致殘率，其年發生率為2/100 000～22/100 000[4]。近些年對顱內動脈瘤自然病史的研究讓我們更加清晰地了解其破裂的概率和危險因素，顱內動脈瘤年破裂率在1%左右，而動脈瘤大小、動脈瘤位于后循環、動脈瘤壁上有子囊和蛛網膜下腔出血的既往史是動脈瘤破裂的危險因素[5-6]。動脈瘤破裂危險評分（population、hypertension、age、size of aneurysm、earlier SAH from another aneurysm、site of aneurysm，PHASES）是目前較為常用評估動脈瘤破裂風險的方法[7]，它與顱內動脈瘤的破裂相關性很高，能夠為顱內動脈瘤的診治提供重要參考。本文主要針對需要治療的顱內動脈瘤采用血管內介入治療的新進展作一述評。

1 治療策略

顱內動脈瘤的治療很復雜，近些年治療方案越來越個體化，治療決策需要全面平衡顱內動脈瘤潛在的破裂風險與治療可能導致的風險。目前動脈瘤的治療選擇包括保守治療結合影像學隨訪、手術夾閉治療和血管內介入治療。盡管有文獻認為阿司匹林能夠保護動脈瘤，但沒有直接證據能夠證明藥物能夠預防動脈瘤破裂[8]。對于PHASES危險評分提示低破裂風險患者，影像學隨訪是合理的。而對于有較高風險破裂的動脈瘤患者來說，選擇開顱夾閉還是血管內介入治療需要仔細分析利弊再決定。2015年美國心臟/中風協會關于顱內動脈瘤的診療指南中關于手術夾閉有很全面的建議，選擇手術夾閉需要從多方面綜合考慮，如患者的年齡、動脈瘤的部位和大小，以及醫療機構進行手術夾閉的數量（每年＞50例夾閉術）等[1]。手術夾閉可能在動脈瘤是否復發上略占優勢外，但在圍術期并發癥、認知功能等方面處于劣勢。2018年在美國醫師中進行關于顱內動脈瘤治療推薦的調查研究發現，71%的醫師將血管內介入治療作為顱內未破裂動脈作為首選治療選擇[9]。當前顱內動脈瘤血管內介入治療在多數情況下已經優于手術夾閉，隨著介入材料和技術的不斷進步血管內介入治療將具有更大的優勢。

2 血管內介入治療方法

2.1 單純栓塞 血管內介入治療顱內動脈瘤的流行始于1991年可解脫彈簧圈的發明，彈簧圈的可解脫特性大大降低了血管內介入治療導致圍術期并發癥發生率。但單純栓塞也有明顯缺陷，其中治療后動脈瘤殘余或者復發的比例過高是最突出的問題。有薈萃分析報道單純栓塞的動脈瘤復發率高達20%，改良雷氏分級達到3級的單純栓塞動脈瘤復發率也高達11.4%[10]。為了降低動脈瘤栓塞后復發率，新一代帶涂層彈簧圈應運而生，比如史賽克公司的Matrix彈簧圈和微創公司的Hydrocoil彈簧圈，與裸彈簧圈相比，它們均增加了動脈瘤的栓塞率。早期的Hydrocoil彈簧圈在降低動脈瘤復發率上沒有差別[11]，新一代的Hydrocoil彈簧圈在降低動脈瘤復發率上已經優于裸彈簧圈[12]。

但是帶涂層的彈簧圈仍然無法解決寬頸動脈瘤的血管內介入治療困難問題，彈簧圈突入載瘤動脈或者逃逸導致血栓栓塞事件時有發生。為此不同的解決方法被提出，其中一種就是通過新的介入栓塞技術，比如雙微導管技術[13]，通過2根微導管同時輸送2個彈簧圈使其相互支撐穩定在動脈瘤內，從而栓塞寬頸動脈瘤，該技術現在已經成為常規技術在臨床中經常被使用[14]。另外的解決方案就是研制新的血管內栓塞材料，包括WEB和Medina裝置。WEB裝置是一個鎳鈦合金編織的具有自膨脹、可回收、電溫可解脫裝置，其釋放后形成“燈籠”樣能夠擾亂動脈瘤內的血流，從2010年開始使用至今圍術期安全性非常高，據文獻報道圍術期病死率為0而致殘率在0.7%～2.7%[15]，但中期隨訪結果提示動脈瘤頸殘余率相對較高[16-17]。而Medina裝置是一個特殊的三維圈，其釋放后能夠形成多個花瓣樣的結構重疊在一起充盈于動脈瘤內起到混亂血流和血栓形成，短期隨訪的結果顯示動脈瘤栓塞率達到83%，具有非常好的臨床應用前景[18]，但Medina裝置的遠期效果還需要更多臨床研究和時間去驗證。

2.2 球囊輔助栓塞 球囊輔助栓塞具有幾個主要特點：（1）對彈簧圈具有良好的支撐，避免其突入載瘤動脈；（2）對微導管具有穩定和支撐作用，使輸送彈簧圈更穩定；（3）能夠臨時阻斷載瘤動脈血流，術中動脈瘤破裂時能夠起到良好的止血作用；（4）栓塞完成后載瘤動脈內并無異物殘余，因此沒有增加血栓形成的風險。但是在體頸比過小的寬頸動脈瘤要仔細評估球囊撤除時動脈瘤囊內的彈簧圈是否足夠穩定，一旦彈簧圈逃逸或突入至載瘤動脈將引起血栓栓塞事件。目前新的雙腔球囊導管比如微創公司的Scepter球囊導管其內腔能夠通過自膨脹支架，當彈簧圈不穩定時無需更換支架導管就能夠快速釋放自膨脹支架來保護載瘤動脈作為撤除球囊后的補救措施[19]。由于圍術期無需使用雙抗而且球囊可以臨時阻斷載瘤動脈血流，球囊輔助栓塞技術治療破裂顱內動脈瘤時安全性優于單純栓塞或者支架輔助栓塞，使用新的雙腔球囊導管治療將是必然趨勢。

2.3 支架輔助栓塞 支架輔助栓塞是在動脈瘤頸附近的載瘤動脈釋放支架將彈簧圈穩定在動脈瘤內的介入栓塞技術。早期的顱內支架不具有自膨脹性比如美敦力公司的Cerebrence支架和波斯公司的Liberte支架等需要球囊使其擴張的，因此支架釋放過程比較復雜，圍術期并發癥發生率高[20]。目前使用的新一代顱內支架具有自膨脹功能，而且有網孔較高、支架的柔順性高、高可視性使得支架釋放更加簡單，圍術期并發癥率和病死率也有明顯降低。

史賽克公司的Neuroform支架是最早一批投入臨床使用的自膨脹支架[21]，其開環設計使得支架在遇到血管彎曲時也能夠很好的打開貼壁，因此其圍術期血栓栓塞事件最低?？碌侣镜腅nterprise支架和柯惠醫療的Solitaire AB支架具有可反復回收、良好的柔順性、適用于多種直徑的載瘤動脈、較低的圍術期并發癥發生率，是目前使用比較廣泛的支架。微創公司的LVIS系列支架以及Balt公司的Leo系列支架都是編織支架，相較于之前幾種激光雕刻支架具有更密的網孔而且具有一定的可操作性。釋放這類支架時通過對微導管張力的控制能夠改變支架打開的狀態比如瘤頸部位可以達到更高的金屬覆蓋率或者支架部分突入動脈瘤頸的效果，能夠提高寬頸動脈瘤的栓塞率并降低其復發率。

支架輔助栓塞技術大大提高了顱內動脈瘤治療的適應證，大多數動脈瘤都能夠通過支架輔助栓塞治療。支架輔助栓塞提高了動脈瘤的栓塞率的同時也降低了復發率，因此支架輔助栓塞應用越來越普遍。但是支架輔助栓塞動脈瘤患者的圍術期血栓栓塞事件要高于單純栓塞和球囊輔助栓塞患者[22]，而且需要較長時間服用二聯抗血小板藥物，甚至終身抗血小板治療。

抗血小板治療是支架輔助栓塞動脈瘤的重要組成部分，術前及術后充分的抗血小板治療能夠明顯減低圍術期及術后血栓栓塞事件。目前首選的抗血小板治療藥物是阿司匹林和氯吡格雷。氯吡格雷對部分人群無反應是導致抗血小板治療無效的主要原因，因此術前應該對血小板功能進行評估。比如使用P2Y12試劑盒當血小板功能抑制率需要達到30%以上，否則需要將氯吡格雷更換成替格瑞洛才能使血小板功能抑制率達標[23]。盡管術前血小板抑制率達標但術中還是有可能出現支架內血栓形成，對于這種情況目前可考慮使用靜脈或者動脈推注替洛非班快速溶解形成的血栓[24]。此外支架內血栓形成往往是支架在載瘤動脈內貼壁不佳，此時需要仔細評估支架釋放的狀態，必要時需要使用球囊成形術使支架充分釋放和貼壁。

由于圍術期需要服用抗血小板藥物，支架輔助栓塞治療顱內破裂寬頸動脈瘤時具有較高風險，特別是如果伴有顱內血腫時不建議使用支架輔助栓塞。近幾年隨著支架輔助栓塞技術的成熟，顱內破裂寬頸動脈瘤伴有顱內血腫時選擇支架輔助栓塞治療的情況越來越普遍，同時也取得了良好的治療效果[25-26]。支架輔助栓塞動脈瘤增加了手術難度和出血風險，必須對患者進行仔細篩選和充分知情同意。例如前、后交通的寬頸動脈瘤適合支架輔助栓塞治療。此時圍術期抗血小板策略也非常重要，當準備使用支架輔助栓塞時應立即給予患者阿司匹林300mg和波立維300mg鼻飼，如果術中出現支架內血栓可靜脈給予替洛非班0.15μg/（kg·min），術后予阿司匹林100mg和波立維75mg。此外對于栓塞致密程度也有較高要求，達到Raymond2級以上栓塞術后動脈瘤再次破裂的風險相對較低。總之，目前使用支架輔助栓塞顱內破裂寬頸動脈瘤仍有很大爭議，尚缺少強有力的臨床研究證明其安全性和有效性。

對于破裂寬頸動脈瘤，近些年很多臨床醫生采取分期治療的策略，即急性期使用單純彈簧圈或者球囊輔助栓塞動脈瘤破裂的部分達到降低動脈瘤再次破裂的風險，二期再使用支架輔助栓塞殘余的寬頸動脈瘤。此策略降低了急性期服用雙抗導致動脈瘤再次出血的風險。

多數情況下單支架就能夠完成動脈瘤的治療，但動脈瘤常發生在動脈分叉部，會有2個甚至更多的載瘤動脈需要保護，此時多支架輔助栓塞技術就應運而生。“Y”型支架釋放技術比較常見，2個支架的近端部分并列于分叉部載瘤動脈主干，而支架的遠端部分分別位于不同的分支血管內，有文獻報道了較高的動脈瘤栓塞率和較低的并發癥率[27-28]。還有其他的多支架使用技術如“X”型、“T”型雙支架輔助栓塞技術，以及多支架重疊覆蓋技術等用來治療復雜動脈瘤。近幾年新一代支架也逐步開發出來治療分叉部復雜動脈瘤，比如美敦力公司的Barrel血管重建裝置，該支架釋放后會在中央部分形成桶樣擴張突入動脈瘤頸內增加對彈簧圈的支撐性和瘤頸的金屬覆蓋率[29]。另外還有2個新的支架pCONus和PulseRider，它們釋放時都能在動脈瘤頸處形成支架，穩定彈簧圈不進入分支血管，短期隨訪結果具有非常好的前景[30-31]。覆膜支架Willis也在特殊類型的動脈瘤治療中取得良好的效果[32]。

2.4 血流導向裝置 血流導向裝置其實是一種新型密網支架，其特點是具有很高的金屬覆蓋率（約30%）和較小的網孔，能夠改變載瘤動脈內的血流作用同時促進瘤頸處血管內膜的修復。編織血流導向裝置的金屬絲直徑非常小，其覆蓋載瘤動脈上穿支血管的可能性較小，能夠保證大多數穿支血管的血流不受影響[33]。目前已經有10多種不同規格的血流導向裝置上市使用，包括Pipeline和第二代Pipeline Flex、Silk和第二代Silk+、FRED 和第二代 FRED Jr、Surpass、p64、Tubridge和 Derivo。2011年美國 FDA批準了 Pipeline和Pipeline Flex在臨床上使用，其適應證為頸內動脈巖骨段至垂體上段的大型寬頸前循環動脈瘤。現在Pipeline除了主要用于大型動脈瘤、寬頸動脈瘤、梭行動脈瘤、夾層動脈瘤外，它也被用于治療其他囊狀動脈瘤，甚至被用于治療血泡樣動脈瘤、前循環遠端分支動脈瘤和微小動脈瘤[23-33]。在諸多血流導向裝置中Tubridge是中國自主研制的唯一一款血流導向裝置，目前已經通過CFDA認證并在中國上市使用。Tubridge的不同規格產品使用不同數目鎳鈦合金絲編織而成，金屬覆蓋率在30%～35%，具有自膨脹而且可回收，其使用的有效性和安全性與同類產品相仿。而FRED與其他血流導向裝置不同，它具有雙層編織支架（外層大孔徑、內層小孔徑）。另外p64血流導向裝置在完全釋放后再回收從而保證釋放位置良好。

盡管血流導向裝置能夠提高動脈瘤的栓塞率并降低其復發率，但它會明顯增加圍術期血栓栓塞事件的風險。其中氯吡格雷無反應是增加圍手術期血栓栓塞風險的重要因素，因此術前和圍術期嚴格的抗血小板治療能夠降低該風險。術前需評估血小板功能抑制情況，如果血小板功能抑制不達標則改用其他藥物比如替格瑞洛替代氯吡格雷或者術前24h內給予單次600mg氯吡格雷口服，能夠降低圍術期血栓事件[33]。

3 小結

顱內動脈瘤的治療是復雜多樣的，要仔細分析患者的病史、動脈瘤的解剖特征等信息后再采取合適的治療方式，包括保守治療、手術夾閉和血管內介入治療。目前血管內介入治療是處理顱內動脈瘤的一線治療方法，而且隨著新栓塞材料和技術的出現，顱內動脈瘤血管內介入治療會變得更加安全和有效。