放射性肺炎的預防和治療進展

崔曉穎 盛李明 杜向慧

放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)是胸部惡性腫瘤放射治療后常見的并發癥之一，通常發生在放射治療后1至3個月，發病率達10%～30%。臨床癥狀主要以咳嗽、胸痛、發熱為主，甚至出現呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)?；局委熞源髣┝康奶瞧べ|激素為主，通常起始劑量為潑尼松至少40～60mg/d[或1mg/（kg·d）]，并且在監測患者癥狀的同時緩慢進行劑量遞減[1]。此外，激素減藥后常出現反跳現象，重新開始治療需要更高的劑量和更慢的減藥速度，并且激素治療不良反應較多，因此不建議用作預防及長期使用[2]?，F本文就RP的預防和治療進展作一綜述。

1 抗氧化

1.1 大豆異黃酮 大豆異黃酮是從大豆中提取的，由木黃酮、大豆苷元和黃豆黃素植物雌激素組成。動物實驗表明大豆異黃酮可以減少早期炎癥反應中支氣管肺泡與肺實質間隙的巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤與活化，保護具有免疫調節作用的F4/80+CD11c-間質巨噬細胞不被輻射所殺傷。大豆異黃酮也可以加強髓源性抑制細胞（MDSC）對輻射誘導的炎癥的抑制。MDSC分泌的精氨酸酶-1（Arg-1酶）在抑制炎癥反應中起關鍵作用，組織學研究證實，肺泡間質細胞在輻射后1周，Arg-1酶表達明顯下降，而經大豆異黃酮處理后的肺泡間質細胞Arg-1酶表達增加[3]。Arg-1酶有助于免疫失活，參與脂多糖和病原體的炎癥反應，通過競爭性抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和降低活性氧（ROS）的活性來干擾NF-κβ等炎癥因子參與的ROS信號傳導通路。輻射后肺中NF-κβp65的增加反映了由輻射引發的組織炎癥中相關炎癥因子的持續激活狀態，經過大豆異黃酮的治療可以持續抑制NF-κβp65的表達，達到抑制炎癥發生的作用。除MDSC外，M2巨噬細胞也能夠表達Arg-1[4]，經大豆異黃酮治療后18周左右，Arg-1酶在輻射后的肺組織中處于高表達狀態，這可能歸因于M2巨噬細胞的分泌，同時有學者觀察到肺組織中一氧化氮合酶2（NOS2）水平下降和（Arg-1）水平上升，表明大豆異黃酮可以促進表達NOS2的促炎性M1巨噬細胞轉變為表達Arg-1的抗炎性M2巨噬細胞。此外，大豆異黃酮通過對正常肺組織進行輻射防護的同時對腫瘤也具有放射增敏作用[5]。大豆異黃酮通過抑制在腫瘤細胞中激活的并且經輻射后上調的存活途徑，可以增敏非小細胞肺癌（NSCLC）細胞。包括DNA修復過程和關鍵轉錄因子，如NF-κB和缺氧誘導因子HIF-1α，它們參與細胞周期、蛋白水解和血管形成。而正常細胞中不存在類似的存活途徑，因此不會被大豆異黃酮直接影響。

1.2 氨磷汀 氨磷汀是一種合成的巰基類化合物，是美國食品藥品監督管理局批準的唯一一種作為輻射防護的藥物。在組織中，堿性磷酸酶可以將氨磷汀水解脫磷酸化成為具有活性的WR-1065，其巰基結構可以清除組織中的氧自由基，修復輻射帶來的損傷，因而能降低輻射毒性。在一項涉及放射治療不良反應的Meta分析中，研究人群均為晚期或局部晚期的NSCLC患者，其中氨磷汀組患者367例，對照組371例，與對照組相比，放射治療期間接受氨磷汀治療的患者發生3～4級放射性食管炎和RP的RR分別為 0.51（95%CI：0.37～0.72，Z=3.88，P＜0.01）和 0.51（95%CI：0.26～0.99，Z=1.98，P＜0.05），但放射治療的近期療效并未降低[6]?？紤]原因可能是正常組織細胞膜結合堿性磷酸酶的能力遠遠高于腫瘤組織，并且在正常組織中的吸收為主動運輸，而在腫瘤組織中為被動擴散，加上正常組織的中性pH環境比某些腫瘤組織的酸性pH環境更有利于氨磷汀的吸收，從而氨磷汀在正常組織內的濃度可能要遠遠高于腫瘤組織。因此，該藥物只對正常組織起保護作用，而對腫瘤細胞無保護作用。

1.3 黃芩苷 黃芩苷是一種從中草藥黃芩的根部提純而來的活性成分，具有包括抗氧化、抗炎、抗感染和抗腫瘤活性等多種藥理作用。動物模型中，黃芩苷可以降低肺動脈高壓（PAH），減緩急性淋巴細胞性白血病、肝纖維化和肺纖維化的病情進展[7]。實驗表明，在輻射后用不同劑量（2、10、50μM）的黃芩苷處理，顯微鏡下Ⅱ型肺泡上皮細胞破壞減少，特別是在高劑量（50μM）時，有效地減弱了輻射所誘導的肺損傷[8]。此外，通過測量上皮間質轉化（EMT）相關蛋白的表達免疫印跡，黃芩苷能顯著減弱輻射所引起的E-鈣黏蛋白的表達水平下調，減輕了輻射誘導的EMT。已有研究證實TGF-β/Smad和ERK/GSK3β信號通路在輻射誘導的EMT中起關鍵作用[9]。通過蛋白質印跡測定Smad2，Smad3，ERK和GSK3β的磷酸化程度，所有蛋白質的磷酸化程度在照射后增加，而黃芩苷能降低了輻射誘導的蛋白質的磷酸化，在TGF-β/Smad和ERK/GSK3β信號傳導中具有負調節作用。

1.4 木黃酮 木黃酮是一種特殊類型的多酚化合物，已有研究表明它可減少巨噬細胞積聚，降低氧化應激程度，減少促纖維化細胞因子的表達（如TNF-α，IL-1和TGF-β）以及減少輻射后小鼠肺部的膠原蛋白沉積[10]。目前普遍觀點認為，氧化應激誘導的炎性因子級聯反應介導了RP的發生。NF-jB是氧化應激反應的關鍵轉錄因子，因此，抑制NF-jB可以有效抑制炎癥反應。研究表明，脫嘌呤脫嘧啶核酸內切酶1/氧化還原因子-1（Ape1/Ref-1）是NF-jB的氧化還原活化劑。抑制Ape1/Ref-1可以下調NF-jB的DNA結合活性[11]，減少細胞內ROS的產生，限制炎癥的擴散、減輕肺間質充血和減少肺泡毛細血管滲出。

2 抗炎

2.1 槲皮素 槲皮素是一種常見的黃酮類化合物，由于其抗炎、抗病毒、抗過敏、抗氧化、抗哮喘和抗腫瘤活性，已被應用于各個領域。槲皮素在生物體內的保護作用歸因于其傳輸電子給自由基、激活抗氧化酶和抑制氧化應激的能力[12]。在對大鼠RP的治療中，通過吸入槲皮素治療后，相較于對照組，實驗組大鼠血液中白細胞和紅細胞的數量增加（P＜0.05），并且支氣管肺泡灌洗液中炎性細胞的數量明顯減少（P＜0.05）。肺組織的組織學檢查也表明，吸入槲皮素能減少了出血和炎癥細胞的浸潤，并抑制促炎細胞因子TGF-β1和IL-6的表達[13]。這表明通過吸入槲皮素可以減少炎癥細胞的數量，減輕炎癥反應和病理變化從而改善RP，這有可能成為治療RP的新方法。

2.2 塞來昔布 環氧合酶-2（COX-2）是一種可誘導的酶，參與病理狀態下前列腺素的生成。COX-2抑制劑既可以增強腫瘤組織對輻射的敏感度，減緩其生長，又不會影響正常組織[14]。COX-2抑制劑具有強大的抗炎活性同時又可以減少不必要的不良反應（如潰瘍和胃腸道出血等）。有實驗者對實驗組小鼠在放射照射后80d注射塞來昔布（25mg/kg），2 次/d，持續 40d，結果表明，實驗組距離死亡時間（TTD）明顯延長（HR=0.36，95%CI：0.24～0.53，P＜0.01）。因此，塞來昔布在胸部照射后數月內能顯著降低輻射帶來的肺毒性，從而降低病死率。

2.3 孟魯司特 孟魯司特是Ⅰ型半胱氨酰白三烯受體（CysLT1R）的選擇性藥理拮抗劑，在治療哮喘方面具有明顯療效。半胱氨酰白三烯（CysLT）具有通過上調TNF-α和TGF-β等介質的一些與免疫調節相關的動作來發揮肺支氣管收縮和炎癥作用。早期的研究表明，孟魯司特通過拮抗CysLTs，抑制IL-6的釋放，并在單核細胞/巨噬細胞系抑制蛋白質合成，使血漿IL-1，IL-6和TNF-α水平顯著降低，從而抑制細胞凋亡和炎癥反應[15]。

3 其他

3.1 干細胞 人臍帶間充質干細胞是一種具有增殖和多向分化能力的干細胞。目前，它被廣泛用于治療多器官損傷。具有方便、來源廣泛、數量充足、價格低廉、免疫原性、無倫理爭議、快速增殖、分化能力強等臨床優勢。間充質干細胞（MSCs）能夠攜帶sTβR基因選擇性遷移至受傷的肺部，減少IL-10和IL-10的分泌和表達同時增加TNF-α的表達，抑制TGF-β信號通路。MSCs在照射后能獲得Ⅱ型肺泡上皮（ATⅡ）細胞表型，通過旁分泌角質細胞生長因子（KGF）保護ATⅡ細胞免受損傷，以及對炎癥反應進行調節[16]。在放射治療前注射一定劑量干細胞可以緩解肺泡內皮細胞的損傷，從而降低放射治療后RP的發生率。然而在放射治療后進行干細胞治療，其療效與激素治療組、空白對照組無異[17]。干細胞治療與激素相比無不良反應，給RP預防帶來了新的希望，但具體因素及其作用有待進一步研究。

3.2 ACEIs 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）是一類耐受性良好的RAS抑制劑，常用于治療高血壓，可通過調節TGF-β、VEGF和其他與組織損傷有關的細胞因子，抑制細胞生長和血管生成，減弱腫瘤增長，甚至提高生存率[18]。ACEIs可能通過下調TGF-β1的水平，降低肺動脈高壓和抑制腎素-血管緊張素系統來降低RP的發生率[19]。Sun等[20]對2004年至2016年間的7項研究進行了Meta分析，其中納入了1 412例在放射治療后12個月內患有2級以上RP的患者，結果顯示服用ACEIs的患者發生RP的風險較未服用的患者低（OR=0.46，95%CI：0.31～0.67，P＜0.01）。對于老年患者（年齡≥70歲）的保護效果更為明顯（OR=0.12，95%CI：0.02～0.67，P＜0.05）。

3.3 中藥 在癌癥治療中，中草藥與化學療法、放射療法或靶向療法相結合，可以增強療效，改善機體的免疫系統功能，減少這些療法引起的不良反應和并發癥[21]。因為放射療法在中醫理論中被認為是一種加熱腫瘤的過程，所以處方一般都集中在去除熱量上。用于放射治療的草藥主要為滋陰和補氣類的中藥。一項回顧了22項涉及1 819例接受放射治療的肺癌患者的研究發現，與單獨放射治療組相比，中藥加放射治療組患者RP 的發生率顯著下降（RR=0.53，95%CI：0.45～0.63，I2=8%），并且與生活質量相關的卡氏功能狀態評分也顯著增加（WMD=4.62，95%CI：1.05～8.18，I2=82%）[22]。

近年來出現了許多預防和治療RP的新興治療手段，但療效不能得到確切的證實，臨床上運用較少。目前針對RP的治療仍舊是以激素治療為主，隨著科技的發展，相信在不久的將來，將會有更多臨床試驗和動物研究對此進行探究，為癌癥患者帶來福音。