伊布替尼聯合化療治療復發難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤二例及文獻復習

張志堅 傅華睿 楊 楊 何靜松

原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種罕見的結外侵襲性非霍奇金淋巴瘤，該病多發于腦、脊髓、眼或軟腦膜，占腦部腫瘤2%～4%，占結外淋巴瘤4%～6%。2017 年8 月，B 細胞受體（B-cell receptor，BCR）通路抑制劑伊布替尼在國內上市，主要應用于慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤，根據其作用機制，對所有B 淋巴細胞來源腫瘤均有治療作用。浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科以伊布替尼聯合化療治療復發難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤二例，現將病例診治情況報道如下，并對相關文獻進行復習。

1 病例資料

例1，女，54 歲，2016 年12 月起不自主流涎，頭顱MR 提示左側顳頂葉占位伴水腫，顱內腫物活檢，病理提示為彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large Bcell lymphoma，DLBCL）。免疫組化：CD20+、CD79a-、bcl-2-、bcl-6-、PAX-5-、CD2 部分+、CD3 部分+、ki-67約70%+。PET/CT 提示左側額頂葉及左側顳葉見大片不規則低密度影，FDG 代謝相對減低，考慮術后改變；左側額頂葉白質區局部似見短條樣稍高密度影，FDG 代謝異常增高，考慮術后改變或有活性腫瘤組織，余全身（包括腦）PET 顯像未見FDG 代謝明顯異常增高灶。體檢提示美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分1 分，未發現淋巴瘤中樞外累及病灶。骨髓檢查無殊，腦脊液蛋白升高，未見淋巴瘤細胞，血乳酸脫氫酶正常。診斷：原發性中樞神經系統淋巴瘤，DLBCL，國際結外淋巴瘤研究組（international extranodal lymphoma study group，IELSG）評分[1]2 分。2017 年1 月14 日起予利妥昔單抗（rituximab，R）+大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）+替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治療6 個療程，具體劑量：利妥昔單抗375mg/m2d1、甲氨蝶呤3.5g/m2d2，替莫唑胺150mg/m2d3-7（第一療程100mg/m2），每21 天化療1 次。期間輔以腰穿并鞘注阿糖胞苷50mg 聯合地塞米松5mg。2017 年6 月起予院外每個月1 次口服替莫唑胺150mg/m2×5 天維持治療。2017年12 月患者出現頭脹痛、雙眼脹痛，并逐漸出現意識模糊、進食困難，頭顱CT 提示右側額顳頂葉大面積水腫，中線結構明顯左移，經脫水處理并聯合地塞米松治療后癥狀好轉后再次入院。2017 年12 月29日查頭顱MR 提示右側顳頂葉及左額葉淋巴瘤。行腰穿腦脊液提示蛋白偏高，未見淋巴瘤細胞。2017 年12 月29 日起予伊布替尼560mg 每天1 次口服治療。15 天后，患者視物模糊等癥狀好轉，復查頭顱MR 提示右側顳頂葉及左額葉淋巴瘤，較治療前病灶范圍縮小。后續予減劑量DA-TEDDi-R 方案[2]治療，具體為伊布替尼560mg 每天1 次口服，利妥昔單抗375mg/m2d1、替莫唑胺160mg d2-5、依托泊苷50mg d2-5、脂質體阿霉素50mg d2、地塞米松15mg d1-5，化療后患者原發病穩定，出院后繼續伊布替尼維持治療。化療結束2 周后患者出現重癥肺炎，胸部CT 提示病毒性首先考慮，暫停伊布替尼治療，經氣管插管呼吸機輔助，并抗病毒，抗細菌及預防真菌感染治療1 周后好轉。但15 天后患者再次出現發熱伴胸悶氣促，1 周后迅速進展至呼吸功能衰竭，后死于感染性休克。

例2，男，57 歲，2017 年10 月起頭暈、嘔吐伴行走不穩，頭顱CT 提示兩側側腦室體部及右側橋腦小腦腳不規則團塊影，頭顱側腦室活檢術，病理提示為彌漫大B 細胞淋巴瘤，ABC 型，免疫組化：CD3-、CD20+、CD79a+、bcl-2+、bcl-6+、ki-67 90%+、CD10-、MUM-1+、c-myc+、CD21-、CD23-、CD5-、cyclinD1-、EBER-。FISH:MYC 基因重排陰性；BCL6 基因重排陽性；IGH/BCL2 易位陰性。入院后體檢及CT檢查未發現淋巴瘤中樞外累及病灶，ECOG 評分4分，腦脊液檢查蛋白陽性，未發現淋巴瘤細胞，骨髓檢查未見明顯異常，血乳酸脫氫酶正常。診斷：原發性中樞神經系統淋巴瘤，non-GCB 型，IELSG 評分3分。2017 年11 月22 日予利妥昔單抗375mg/m2d1、甲氨蝶呤3.5g/m2d2 聯合阿糖胞苷1.5g/m2q12h d3-4 化療，化療后出現IV 度骨髓抑制、間質性肺炎。隨后予甲氨蝶呤3.5g/m2化療2 個療程。末次化療后10 天左右患者出現昏睡、定向障礙及大小便失禁，考慮疾病進展。2018 年2 月27 日予DA-TEDDi-R 方案治療。伊布替尼起始劑量為420mg 每天1 次口服，因為患者同時接受伏立康唑口服抗真菌治療，15 天后予利妥昔單抗375mg/m2d1，替莫唑胺180mg d2-5、依托泊苷85mg d2-5、脂質體阿霉素50mg d2、地塞米松18mg d1-5 治療。在前期口服伊布替尼1 周后，患者神志逐漸轉清，在家人協助下大小便，并能逐漸下床輔助下行走。患者后續接受DA-TEDDi-R治療2 個療程。2018 年5 月隨訪示原發病灶明顯縮小，疾病評估為部分緩解。后因患者個人意愿予伊布替尼單藥560mg 每天1 次口服維持治療。

2 討 論

原發性中樞神經系統淋巴瘤是一類罕見的結外非霍奇金淋巴瘤，其病理類型90%～95%為彌漫大B細胞型，另有Burkitt 或邊緣區淋巴瘤各為3%～5%，T淋巴細胞來源2%～3%。中樞神經系統的DLBCL 在細胞生物學中存在一定的差異。文獻報道，與其他中樞神經系統外的DLBCL 相比，B 細胞受體信號通路以及其下游NF-κB 通路的頻發突變更為常見，主要為MYD88 和CD79B，提示該信號通路是PCNSL 疾病持續存在的關鍵[2]。另外，尚有染色體9p24.1（PDL1/PD-L2）基因拷貝數擴增，提示該病的發生發展與免疫逃逸密切相關[3]。很遺憾，本文二例患者均未檢測相應的分子學改變。

既往多采用針對DLBCL 的CHOP 樣方案化療，但療效不佳，即使加用利妥昔單抗，療效改善仍有限，這與利妥昔單抗等藥物對血腦屏障的低通透性而不能直達中樞病灶有關[4]。甲氨蝶呤、阿糖胞苷屬于中等通透性藥物，在大劑量給藥，或通過藥物鞘內注射、病灶直接注射時在顱內能達到有效濃度。有內科醫生嘗試予鞘內注射利妥昔單抗及甲氨蝶呤獲得一定的療效[5]。高通透性藥物如替莫唑胺、糖皮質激素等，則常規劑量的使用就可以抵達中樞。以上藥物聯合使用，一定程度上改善患者的療效，但總體效果并不令人滿意，患者總生存（overall survival，OS）不超過36 個月[6]。本文第一例患者聯合利妥昔單抗和大劑量MTX 以及替莫唑胺治療，在替莫唑胺維持治療過程中疾病出現復發進展，自開始治療起，無進展生存僅為11 個月；第二例患者亦是在大劑量MTX治療過程中出現疾病進展。目前對于原發中樞神經系統DLBCL 無明確推薦的有效治療方案，對于難治復發患者，治療更是困難[5，7-8]，總體有效率大部分在30%～60%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為2～10 個月，中位生存期（Median Survival Time，MST）6～12 個月[8]。

伊布替尼是一類小分子抑制劑，與BCR 通路中關鍵酶布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase，BTK）活性位點中的半胱氨酸殘基形成共價鍵，導致BTK 酶活性的抑制，從而抑制下游多個重要的生存信號通路，抑制細胞增殖生存，誘導細胞凋亡，在B 細胞淋巴瘤中表現出優秀的療效[9-13]。伊布替尼極易透過血腦屏障，到達中樞病灶。據文獻報道，伊布替尼可在0.29h（0.2～0.32）h 中快速穿過血腦屏障，在腦中和血漿中的最大濃度比可達3.97～5.60nM，明顯高于淋巴瘤細胞所需的IC50（1nM），在中樞病灶也可有效抑制BCR 信號通路的傳導[14-15]。故伊布替尼單藥或聯合化療，對于淋巴瘤特別是常規劑量化療藥物難以抵達病灶的原發性中樞神經系統淋巴瘤可顯著提高療效。文獻報道，I 期臨床伊布替尼單藥用于復發難治性中樞神經系統淋巴瘤總體有效率達75%，中位PFS 7.29 個月，中位生存尚未達到[15]。如果聯合化療，如本文中所用的DA-TEDDi-R 方案，文獻報道總體有效率94%，86%的患者獲得完全緩解（CR）[2]。本文的這二例患者在單用伊布替尼治療均獲得疾病控制。但是，目前伊布替尼治療復發難治原發或繼發CNSL 的聯合用藥尚無合適的推薦，可能需要更多的臨床研究來尋找合適的伊布替尼聯合方案治療中樞神經系統淋巴瘤。

而伊布替尼使用相關的不良反應也需要關注，文中二例患者均出現了肺部感染的相關事件。Tillman 等[16]分析了伊布替尼在血液腫瘤治療中發生的感染性事件，其中56%單藥使用伊布替尼和52%使用伊布替尼在內的聯合治療，均發生感染事件，而其中約20%發生了肺炎。而Varughese 等[17]分析了378例惡性淋巴腫瘤患者接受伊布替尼治療后，43 例出現嚴重感染，主要表現為侵襲性真菌和細菌感染。本文的第一例患者出現嚴重的肺部感染，當時正是中國南方流感流行季節，依據肺部影像學改變，考慮為病毒性肺炎，且患者在第二次肺部感染進展期間，肺泡灌洗液中檢測到大量的人類皰疹病毒1 型和巨細胞病毒，其余大量細菌感染，包括耐藥的肺炎克雷伯桿菌。我們在伊布替尼聯合地塞米松治療1 例復發慢性淋巴細胞白血病患者時亦出現了嚴重的肺部真菌感染。基于對伊布替尼聯合化療或糖皮質激素可能引起的嚴重感染的考量，筆者認為在使用伊布替尼治療原發或繼發中樞神經系統淋巴瘤時，需平衡療效及不良反應，可能更適合在長期伊布替尼治療的基礎上給予低強度的化療，比如合適劑量的MTX。并且嚴密關注感染，尤其是病毒及真菌的感染，可能需要給予預防性抗病毒及真菌治療[18]。

總之，伊布替尼聯合化療在現階段是治療原發性中樞神經系統淋巴瘤，特別是復發難治者的良好選擇，但需進一步研究尋找恰當的聯合化療方案，密切關注藥物所致的不良反應，特別是感染相關事件。