冠狀動脈分叉病變不同介入治療方法的臨床應用和研究進展

毛方方 陳鐵龍

冠狀動脈分叉病變是冠狀動脈病變中比較常見的類型，約占冠狀動脈介入治療的15%～20%[1]，并且具有手術成功率低，術中閉塞風險高，術后分支再狹窄率高等特點。其手術治療效果與血管分叉位置、斑塊的具體解剖位置及血管狹窄程度密切相關[2]。因此，冠狀動脈分叉病變一直是經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術的一大難題。現筆者從冠狀動脈分叉病變的定義及分型、介入治療策略的選擇和臨床應用等方面作一綜述。

1 分叉病變的定義及分型

從發病原因上來講，冠狀動脈分叉病變是由于血管內皮功能紊亂、血液渦流及血管壁受到的剪切力增加，因此，冠狀動脈分叉處極易形成粥樣硬化斑塊。而從發生部位來講，冠狀動脈分叉病變是指位于冠狀動脈血管分叉部位，狹窄程度＞50%的病變，包括累及分支開口的真分叉病變和不累及分支開口的假分叉病變兩種類型。歐洲分叉病變俱樂部對冠狀動脈分叉病變的定義為：病變臨近或累及較大分支，并且該分支對患者有明顯的功能價值（存在大量存活心肌，提供側支循環以及對左心功能意義重大等），在介入治療過程中不可丟失[3]。目前對于冠狀動脈分叉病變的分型主要有Duke分型、Lefevre分型、Safian分型以及Medina分型[4]。其中以Medina分型最為常用，該分型使用分叉病變的主干近端、主干遠端和側支血管3個部分，以50%的狹窄病變為節點，0表示無嚴重狹窄，1表示有嚴重狹窄（如1，1，0）。此種分型在解剖上的表達清晰明了，并對分叉病變的介入治療有很好的指導作用。

2 介入治療策略的選擇

因其解剖結構的特異性，目前世界上尚無一個治療分叉病變的標準指南共識，冠狀動脈分叉病變本身也是PCI術后支架內血栓形成的一個獨立危險因素，其遠期安全性較低。對于采取何種介入治療策略可以達到較高的預期效果，要考慮具體的病變累及部位及病變程度。一般來講，介入治療講求越簡單越好，根據具體情況的不同，主要有單支架植入術、雙支架植入術及藥物球囊擴張術。

2.1 單支架與雙支架的選擇 單支架技術是指只在主支植入支架，而邊支如果血流較好則避免植入支架，使用邊支導絲保護或者邊支球囊擴張[5]。從病變累及部位來講，不累及分叉開口部的假分叉病變類型，急性閉塞風險相對較小，比較適合單支架策略，供血范圍較小且閉塞后不會引起嚴重后果的分支血管也適用于此種策略。當主支病變累及主要側支或有明顯功能價值的邊支血管時，雙支架技術可能是更好的選擇[6]。雙支架技術目前主要包括V型支架技術、擠壓（Crush）支架技術、T型支架技術、Y型支架技術及褲裙（Crush）支架技術，這些均可保護分支血管減少血栓發生。

Gao等[7]有一項關于無保護左主干（UPLM）冠狀動脈分叉病變的單支架和雙支架策略的大型單中心數據研究，收集2004至2010年共1 033例行左主干經皮冠狀動脈介入治療的患者，其中單支架組661例，雙支架組372例，主要終點是4年內主要不良心血管事件（MACE）的發生率，即心肌梗死（MI）和靶血管血運重建（TVR）的發生率。結果顯示兩組間臨床SYNTAX評分相似（單支架：30±22；雙支架：31±22，P=0.47）。4 年內MACE 發生率（單支架：9.2%，雙支架：11.6%，P=0.23）、死亡、MI和TVR在兩組間結果相似。此研究表明，在無保護左主干分叉病變中，單支架與雙支架策略療效相當。Karrowni等[8]對使用單支架（SS）和雙支架（DS）策略治療未受保護的左主干冠狀動脈（ULMCA）病變的7項觀察性研究做了薈萃分析，在涉及的2 328例患者中，1 368例接受了SS，而960例接受了覆蓋主支和側支的DS。平均隨訪32個月，采用隨機效應模型計算兩組優勢比。結果顯示在MACE風險率上，SS和DS策略分別為20.4%和32.8%，在靶病變血運重建/TVR（TLR/TVR）上，SS和DS策略分別為10.1%和24.3%。通過支架技術分層評估MACE、MI的發生率和TLR/TVR，該分析說明采用SS策略治療的患者可能有更好的預期結果。

大量的臨床研究證明，雙支架技術復雜且難度大，手術耗時長，對比劑用量大等都增加了心肌損傷的風險，導致MACE發生率高于SS技術，因此選擇在主支植入支架的簡單策略會產生良好的臨床效果，對分叉病變的治療來說SS策略更為優越。但DS技術的分支閉塞風險較低，若分支血管管腔大、供血范圍廣、閉塞嚴重，則DS技術是最佳選擇，可減少分支血管再狹窄率并達到遠期臨床效果。2011年歐洲心臟病協會PCI指南曾推薦：處理冠狀動脈分叉病變時優先選擇單支架技術，當邊支血管有較高的功能價值且介入過程中不可丟失時，則需考慮雙支架治療技術[9]。

2.2 藥物球囊技術 盡管藥物支架（DES）降低了介入術后主支的再狹窄率，但即刻和中期臨床療效不盡人意，沒有進行邊支保護的患者，MACE發生率明顯較高。藥物球囊（DEB）作為一種有效的介入治療器械發揮了其獨有的優勢，具有快速釋放藥物到動脈壁、沒有聚合物和支架結構、沒有支架血栓形成等特點[10]。其機制是通過球囊載入抗細胞增殖藥物，在球囊擴張過程中使藥物充分釋放至血管壁，從血管損傷開始就抑制血管再狹窄的過程[11]。

目前DEB技術已經過測試，用于治療累及主支和分支的分叉病變。有幾項研究已經證明DEB技術或可作為支架技術的一種補充治療方案，并且作為冠狀動脈血管管理的方法正在成為一種替代療法[12]。Vaquerizo等[13]的一項前瞻性研究中對49例新發分叉病變（Medina 0，0，1）患者行第二代DEB治療，在強制性預擴張之后，DEB充氣至少45s。納入期為2.7年，平均年齡為（62±12）歲，處理最常見的是第一個對角支（50%），59%的人使用DEB進行預擴張，血管造影成功率為86%。平均隨訪（12.2±2.2）個月，MACE 發生率為 14.3%（1例MI，0例死亡，7例TLR），沒有血栓或閉塞。平均隨訪（7.2±1.1）個月，血管再狹窄率為 22.5%（7例），后期管腔丟失（LLL）為（0.32±0.73）mm。說明 DEB 技術是冠狀動脈分叉病變的一種安全有效的治療方法。BABILON試驗[14]是一項多中心研究試驗，56例患者隨機使用DEB或DES植入主支（MB），并采用T支架技術進行臨時分支（SB）支架植入術，雙抗治療分別為3個月和12個月。最終對吻球囊術血管疏通率在DEB中為15.7%，在DES組中為35.7%（P=0.019）。SB臨時支架術分別為7.8%和8.9%（P=1.00）。主要終點為9個月血管造影隨訪中的LLL，56例患者MB的 LLL分別為(0.31±0.48)和(0.16±0.38)（P=0.15），SB 的 LLL 分別為 0.04±0.76 和0.03±0.51（P=0.98）。經過24個月的臨床隨訪，發現這2種策略都是安全的，患者未發生死亡。但與DES組比較，DEB組的MB再狹窄率較高（13.5%vs1.8%，P=0.027），而SB再狹窄率無顯著差異（5.8%vs3.6%，P=0.67）。該研究說明，當用于中大口徑MB血管時，DEB技術不如DES，但在SB中使用時LLL和TLR的發生率較低，具有高安全性和有效性。

即使在藥物支架時代，分支血管再狹窄率依然很高，血管內再狹窄的機制提示分支血管支架內內膜增生較快，分支支架擴張不充分可能是分支開口再狹窄率高的主要原因。DEB擴張時向靶血管壁釋放抗增殖藥物，從而抑制血管內膜增生。但分支球囊擴張時可能使斑塊破裂造成血管損傷，或可增加血管再狹窄率。因此，DEB的臨床效果需進一步觀察。

2.3“球囊+支架”對吻技術 導絲邊支保護是傳統的分叉病變保護術，但其對邊支閉塞補救效果欠理想。Jin等[15]在2013年首次提出球囊支架對吻技術，即主支放置支架球囊，側支放置球囊與支架球囊對吻擴張后撤出，再釋放支架球囊。此種方法可以減輕邊支血管脊移位及主支斑塊移位，適用于邊支開口嚴重狹窄的病變。累及分叉開口部的真分叉病變，主支植入支架后分支急性閉塞風險大，雙支架往往會增加術后的血管再狹窄率，造成血管管腔丟失，此時需要球囊進行側支保護，增強支架植入術后的療效。

Worthley等[14]在BABILON的試驗中，選入5個澳大利亞站點的35例分叉病變患者，MB植入DES，分支行DEB治療。隨訪至12個月，主要終點為SB的LLL的發生率。研究結果顯示0例血管內再狹窄，1例患者死亡；在3例MI和1例TLR事件中，MB的LLL為（0.10±0.43）mm，未觀察到可能或確定的支架內血栓形成。該研究說明主支DES與分支DEB的組合似乎是分叉病變安全、有效、新穎的治療方法。BABILON[16]試驗的另一個多中心隨機對照臨床研究中，分兩組：DEB+BMS組52例（MB和SB分別用DEB擴張后植入單支架）；DES組56例（用普通球囊擴張后植入DES）。研究終點為9個月LLL以及MACE發生率。結果顯示DEB+BMS療效并不優于DES。但在分支療效方面差異不大，基于現有的研究證據，說明藥物球囊處理分叉病變有一定的可行性，但仍需要大規模的臨床研究。

分叉病變植入支架后行球囊對吻擴張能糾正支架網眼擴張后引起的支架變形，促進支架更好的貼壁，減輕斑塊移位現象，改善分支血流，是取得良好即刻造影結果的關鍵。一系列臨床研究表明無論SS或DS技術，對吻球囊擴張不但能減少血管內再狹窄的發生，也可以減少主要MACE的發生。

3 總結和展望

由于冠狀動脈分叉病變的復雜性，其仍是冠狀動脈介入治療的一個難點。SS技術是一種較為簡單的治療方法，具有術式簡單易操作、耗時短、預后良好等特點，在邊支較細，邊支意義不大的情況下是最佳選擇，但易存在邊支閉塞的風險。而對于邊支血管較大、供血范圍大、閉塞風險大的情況下，必要時宜選擇DS策略，但DS策略技術難度更大，手術更復雜、手術耗時長，對比劑量大等都增加了心肌損傷的風險。DEB具有很強的抗新生內膜增殖效果，對于復雜分叉病變可以起到保護邊支血管的作用，應用范圍較廣，但側支球囊擴張時可能使斑塊破裂造成血管損傷，或可增加血管再狹窄率。相對來說，“球囊+支架”對吻技術是臨床效果比較滿意的介入治療方案，球囊擴張可促進支架更好的貼壁，減輕斑塊移位現象，保護側支，同時可減少血管內再狹窄的發生，減少MACE的發生。具體如何選擇介入治療策略，要根據分叉病變的特點（主支與側支解剖位置、斑塊嚴重程度、側支大小與供血范圍等）來選擇。支架介入治療依然具有不可替代的優勢，但DEB在臨床應用中的滿意度也比較高，隨著醫療技術的發展相信一定會找到臨床效果更加好的治療策略，所以我們對于PCI治療分叉病變依然充滿信心。