以復發性流產起病肝豆狀核變性1例及文獻復習

朱微 葉紅 沈玲燕 顧彬彬 楊威 葉麗萍

患者女，43歲。因“嘔血1d”于2018年10月14日入院，嘔吐物為咖啡色液體，非噴射性，總量約500g，含大量血凝塊。急診血常規檢查提示：WBC 5.7×109/L，Hb 110g/L，PLT 60×109/L。急診胃鏡檢查提示：食管胃底靜脈曲張、慢性淺表性胃炎伴黏膜糜爛；上腹部CT平掃檢查提示：肝硬化、脾大、腹腔少量積液。否認肝炎及消化道出血病史，無飲酒史及輸血史，父母及弟弟體健，否認2系3代家族性遺傳病、精神病及重大傳染病病史。有3段婚姻史，未育，既往有十余次難免流產史。月經史：13歲初潮，每 23～25d來月經，每次持續 3～5d，末次月經：2018年 10月 11日。1999年妊娠4月時因稽留流產行清宮術，術后恢復尚可，此后約每半年發生難免流產1次，共8次。與第2任丈夫結婚后，2008至2010年間，4次于妊娠2月余時發生難免流產。自2011年與現任丈夫結婚后，6次于妊娠2月左右發生難免流產。自訴妊娠期間無陰道異常流血、流液，妊娠早期超聲等檢查未見明顯異常，多于妊娠3月左右復查產科超聲提示胎心停搏，無腹痛、陰道流血等流產表現。反復于各級醫院婦產科就診，抗心磷脂抗體、TORCH系列等未見明顯異常，孕妊娠期血常規提示：PLT偏低，約70×109/L。2013年3月在杭州市中醫院行宮內物病理檢查提示：胎盤組織，部分絨毛退變，鈣鹽沉積，另見少量平滑肌組織，肌組織內見滋養葉細胞；染色體核型檢查提示：46，XX。本次入院查體：體溫37.3℃，脈搏78次/min，呼吸 19 次 /min，血壓 126/65mmHg。神志清，貧血貌，皮膚、鞏膜無黃染，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹平坦，腹肌軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，亦未觸及包塊，腸鳴音4次/min，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫，肌力、肌張力無異常，雙側Babinski征陰性。血常規：WBC 2.8×109/L，Hb 92g/L，PLT 50×109/L；血生化：ALT 24U/L，AST 38U/L，TBil 23.4μmol/L，DBil 10.0μmol/L，白蛋白 31.4g/L；凝血功能常規：PT 18.6s，國際標準化比值1.56，銅藍蛋白 20mg/L（正常值 220～580mg/L）；肝炎病毒標志物、抗核抗體、肝抗原譜、免疫系列未見明顯異常。血銅5.27μmol/L（正常值11.80～31.30μmol/L），行裂隙燈檢查可見雙眼K-F環，診斷考慮肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）。10月17日行食管胃底曲張靜脈內鏡下聚桂醇+組織膠注射術，病情穩定恢復飲食后，于24日起加用青霉胺片25mg口服2次/d驅銅治療。10月31日頭顱MRI檢查提示：兩側豆狀核、丘腦對稱性異常信號，肝性腦病？HLD？患者病情好轉后出院，囑低銅飲食并長期服藥，定期消化內科、神經內科門診隨診。11月9日初次門診復查，銅藍蛋白60mg/L。11月23日再次門診復查，銅藍蛋白 60mg/L，血銅 11.06μmol/L。

討論HLD又稱Wilson病，發病率約為1:30 000，是一種單基因常染色體隱性遺傳病。其發病機制為13號染色體q14上編碼銅轉運P型ATP酶的ATP7B基因突變，影響銅的分泌及排泄，銅在體內異常沉積而致病。該病在任何年齡均可發病，多見于兒童與青少年，可累及多系統，臨床表現多樣化，初起癥狀以肝病表現最多（42%），其次為神經系統異常（34%）、精神癥狀（10%），也可以繼發于肝病的內分泌或血液系統癥狀為首發癥狀（12%）[1]。以少見臨床癥狀起病的患者容易誤診、漏診。

HLD女性患者由于肝臟對雌激素滅活不足及子宮內膜銅沉積[2-3]，可表現為月經不調、不孕，懷孕后易發生流產、宮內死胎及早產，而通過正規的診治，患者能恢復排卵、妊娠條件得到改善，并可獲得良好的妊娠結局[4]。Pfeiffenberger[5]回顧了136例HLD患者的282次妊娠史，其中自發性流產發生率約為26%，且藥物治療患者自發性流產發病率明顯低于未治療患者。

HLD致病基因人群攜帶頻率為0.3%～0.7%，對于HLD女性患者妊娠產前咨詢需仔細詢問男方家族史，有條件者進一步行產前診斷。目前的研究證實了一線用藥青霉胺用于HLD患者妊娠期治療安全、有效[2，5]，但建議減量至維持劑量以下，約10 mg/（kg·d）[6]。

本例患者以復發性流產起病，產檢期間肝腎功能未見明顯異常，完善抗心磷脂抗體、染色體核型及宮內物病理等檢查無法明確流產病因，無肝病、神經系統異常表現，僅血常規檢查提示PLT輕中度減少，但未進一步行腹部B超檢查，亦未行銅藍蛋白、血銅等相關檢查。該患者此次消化道出血入院，追溯患者既往妊娠史及保留的檢查結果，結合有關文獻[7-9]，考慮復發性流產與HLD相關性大。通過對本例患者的分析，希望引起臨床醫生對以復發性流產起病的HLD的重視，從而使該類患者可以得到早期診斷和正確治療。