A型肉毒毒素與復方倍他米松序貫治療帶狀皰疹后神經痛的療效觀察

紀紅 許莉莎 宮為大 張鳳平 許鳳麗

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染引起，主要臨床表現為局部皮膚皰疹及受損區神經炎癥。急性期經積極治療后仍有約5%～30%患者會發生帶狀皰疹后神經痛（post herpetic neuralgia，PHN），PHN是指皮疹愈合后持續1個月及以上的疼痛[1]。隨著患者年齡增長PHN發病率逐漸增高。年齡＞60歲及伴有基礎疾病的老年人，機體免疫力低下時，脊神經感覺支易發生嚴重變性甚至損毀，導致感受疼痛的閾值降低，機體痛覺超敏，發生后遺神經痛的比例明顯增高，文獻報道可達65%～75%[2-3]。帶狀皰疹引發神經痛的治療，一直是臨床不斷研究的課題，常規治療多采用神經營養藥物及鈣通道調節劑，如甲鈷胺、維生素B1、加巴噴丁、普瑞巴林等，部分患者神經痛可改善，但需長期用藥，不良反應較為明顯如難以耐受的頭昏、乏力、嗜睡等。本科采用A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）和復方倍他米松序貫注射治療PHN，取得良好效果，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取本科2014年10月至2018年5月就診的 PHN 患者 60例，年齡 51～84（68.47±8.52）歲。皰疹累及區域：頭面部19例，累及臂叢經10例，累及肋間神經22例，累及腰骶叢9例。合并糖尿病5例、高血壓19例，腦卒中7例。采用隨機數字表法將患者分成3組，每組20例。A組采用復方倍他米松+利多卡因局部注射治療；B組采用BTX-A局部注射治療；C組為序貫治療組，先用復方倍他米松+利多卡因治療，后應用局部注射BTX-A。3組患者性別、年齡、病程等差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 1。納入標準：（1）符合帶狀皰疹皮損治愈后疼痛持續存在1個月以上，視覺模擬評分法（VAS）評分＞5分；（2）患者意識清楚，同意接受BTX-A及復方倍他米松注射治療，并簽署治療知情同意書；（3）能按要求復診及隨訪；（4）無糖皮質激素應用禁忌、嚴重肝腎功能異常、全身性感染、癲癇病史；（5）糖尿病、高血壓者血糖、血壓控制穩定。排除標準：（1）凝血功能障礙、疼痛區域皮膚感染、急性心肌梗死、認知障礙、消化系統潰瘍；（2）1周內使用喹諾酮類藥物或加重神經肌肉接頭傳遞障礙的藥物；（3）嚴重過敏體質；（4）有面癱、角膜皰疹，視神經損害；（5）患有神經肌肉接頭疾病者；（6）有嚴重骨質疏松。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法 A組采用復方倍他米松+利多卡因局部注射治療，1次/10d，共注射3次；B組采用BTX-A局部注射治療，共注射1次；C組先用復方倍他米松+利多卡因治療，10d后局部注射BTX-A，均注射1次。復方倍他米松使用方法：用0.9%氯化鈉注射液4ml+復方倍他米松注射液（國藥準字J20080062,規格：1ml，上海先靈葆雅制藥有限公司）1ml+2%利多卡因（國藥準字H42022427，規格：5ml，武漢濱湖雙鶴藥業有限責任公司）5ml，共 10ml，用 1ml注射器分裝，注射針頭與皮膚呈45°，采用菱形皮內注射，深度0.5～1mm，注射部位選擇沿神經走行方向，痛感較強區域進行多點注射，每2cm注射0.3～0.5ml，注射后局部出現皮試樣皮丘。BTX-A使用方法：用0.9%氯化鈉注射液4ml+100U BTX-A（國藥準字S10970037，100U，蘭州生物制品研究所有限責任公司）配成25U/ml的濃度，用1ml注射器分裝，皮內注射，注射部位同復方倍他米松，每隔2～3cm：軀干及四肢注射5U；口周注射1.25～2.5U；眼輪匝肌注射2.5U。若疼痛范圍＜20cm2，總量＜100U；若疼痛范圍＞20cm2，增加BTX-A用量，總量＜200U。

1.3 療效評定 3組注射前及注射治療后10d、1個月、3個月分別采用VAS評價疼痛程度，總分0～10分，分數越高說明疼痛越嚴重；采用睡眠質量量表（self-rating scale of sleep，SRSS）評價睡眠質量，總分 10～50 分，分數越高說明睡眠質量越差，分數越低說明睡眠質量越好。3組治療前后療效均由同一位醫師進行評定。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；組內比較采用配對t檢驗；3組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后VAS、SRSS評分比較 3組患者治療前VAS和SRSS評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療10d后3組VAS評分均較治療前下降，A組和C組VAS評分均低于B組，兩組組間比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療1個月后3組VAS及SRSS評分均較治療前下降，3組VAS及SRSS評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療3個月時3組VAS及SRSS評分均較治療前下降，C組VAS和SRSS評分均低于B組，B組VAS和SRSS評分均低于A組，兩組組間比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 2、3。

表2 3組患者治療前后VAS評分比較

表3 3組患者治療前后SRSS評分比較

2.2 不良反應 A組中2例有糖尿病病史的患者在注射復方倍他米松后出現血糖一過性升高，較注射前升高2～5mmol/L，未調整糖尿病用藥，監測血糖在2～3d左右自行下降至注射前水平。B組和C組各有1例患者注射BTX-A后輕度面部不對稱1例，均在10、21d時自行好轉。C組1例患者空腹血糖升高2mmol/L，2d后恢復至注射復方倍他米松前。3組患者均有不同程度的注射時疼痛，頭面部注射時稍明顯，均可忍受。

3 討論

PHN常持續1年以上，患者睡眠、生活質量和情緒均會受到不同程度影響，常伴有焦慮或抑郁、睡眠障礙，生活質量受到嚴重影響。VZV是親神經病毒，感染后可以長期潛伏在脊神經后根，在機體抵抗力下降時病毒伺機再次生長繁殖，并沿神經纖維轉移至皮膚，受侵犯的神經和皮膚產生炎癥反應，出現神經痛和皮膚皰疹。PHN的發生機制尚不完全清楚，可能的原因與外周敏感性增強、中樞敏感性增強、炎癥反應等有關。外周敏感性增強為外周感覺神經損傷后，感覺神經元病理改變，外周感受器功能異常、產生疼痛，同時也可使正常的神經元受累而產生感覺疼痛；脊髓抑制性神經元的功能降低，引起疼痛信號放大并傳遞至外周[4-5]。臨床規采藥物口服治療，如甲鈷胺、維生素B1營養神經藥物及鈣通道阻滯劑加巴噴丁、普瑞巴林、臭氧治療[6-7]、持續硬膜外陣痛泵[8]應用等。口服藥物治療有部分患者療效不佳，或不良反應明顯而不得不停藥；臭氧治療常與自體血回輸聯合應用，部分患者治療前會有顧慮；持續硬膜外陣痛泵一般需麻醉科介入操作。局部神經阻滯治療為近年研究較多的治療方法，常用藥物有復方倍他米松、BTX-A等。

復方倍他米松為長效糖皮質激素，含有兩種有效成分為可溶性與微溶性倍他米松酯，每支含二丙酸倍他米松按倍他米松計為5mg和倍他米松磷酸鈉按倍他米松計為2mg，倍他米松磷酸鈉吸收快迅速起效，在給藥后1h達血漿峰濃度，單劑量給藥后的血漿半衰期為3～5h，排泄24h，生物半衰期為36～54h；而二丙酸倍他米松吸收緩慢,代謝也緩慢，排泄需10d以上。復方倍他米松皮內和皮損內注射給藥，有快速、強大而非特異性的抗炎癥反應作用。在炎癥初期，抑制毛細血管擴張，減輕滲出和水腫，抑制白細胞的浸潤和吞噬，從而減輕炎癥癥狀；在炎癥后期，抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織的生成。復方倍他米松治療PHN有多種注射方式，不同注射方式療效不盡相同。王佩芳等[9]通過對比皮內注射、肋間神經注射、椎旁注射3種給藥途徑，結果顯示皮內注射途徑相對于另外兩種途徑療效更為顯著，操作簡單，安全有效。本研究也采用皮內注射方法治療PHN結果顯示治療后VAS評分、SRSS評分均明顯下降，療效顯著。李茜等[10]采用復方倍他米松皮下注射治療PHN，發現注射2～3次療效好于注射1次，注射4～5次與注射2～3次療效相同，多次注射療效并不增加。本研究中復方倍他米松組，采用每10d注射1次，共注射3次，取得良好的療效，與該研究結果基本一致。

BTX-A治療疼痛PHN的機制可能與其作用于神經肌肉接頭突出前膜，抑制乙酰膽堿釋放，產生化學性去神經支配作用有關；BTX-A還可促進內源性阿片肽釋放，使β-內啡肽含量增高，抑制感覺神經傳遞P物質，阻斷疼痛沖動的傳遞，減輕疼痛[11-12]。臨床應用BTX-A皮內注射治療PHN等已證實有較好的療效，Apalla等[13]觀察BTX-A皮內注射治療PHN，注射后2周VAS評分和睡眠問卷評分均明顯下降，療效可持續16周。原永康等[14]采用BTX-A注射與利多卡因對照治療PHN，結果顯示注射BTX-A與利多卡因注射治療PHN，1個月和3個月時比較McGill疼痛問卷評分明顯下降，BTX-A療效好于利多卡因。宋金輝等[15]觀察BTX-A治療PHN，隨訪觀察6個月，VAS評分明顯下降，疼痛緩解維持時間較長。本研究采用BTX-A皮內注射治療PHN,1次注射，隨訪3個月亦取得明顯療效，VAS評分和SRSS評分均明顯下降，取得滿意效果。Ding等[16]對58例PHN進行皮下注射BTX-A觀察VAS、神經病疼痛量表、生活質量評價量表評分、PHN發作時嚴重程度、發作頻率等，治療后止痛藥使用減少，神經痛療效顯著，且注射相關不良反應非常少，尤其是對止痛藥反應不佳的患者療效更明顯。

本研究采用BTX-A與復方倍他米松序貫治療PHN，利用復方倍他米松迅速起效的特點，可快速控制疼痛癥狀，在復方倍他米松注射后10d后疼痛明顯緩解后進行BTX-A注射維持療效長期療效。復方倍他米松屬長效糖皮質激素，起效快，半衰期10d，作用維持3～4周，而BTX-A注射后一般3d～1周起效，療效漸達高峰，最長維持6個月。兩種藥物序貫治療可以減少復方倍他米松注射次數，減少激素的不良反應以及注射引起的疼痛不適，延長疼痛緩解時間。本研究采用BTX-A與復方倍他米松各注射一次序貫療法治療結果顯示治療10d時A組和C組疼痛減輕情況好于B組，3個月時B組及C組疼痛減輕情況好于A組，顯示出序貫治療PHN起效快，療效維持時間久的優點。

本研究在治療過程中A組2例有糖尿病病史的患者注射復方倍他米松后出現血糖一過性升高，較注射前升高2～5mmol/L，未調整糖尿病用藥，監測血糖在2～3d左右自行下降至注射前水平。C組1例空腹血糖升高2mmol/L，2d恢復至注射復方倍他米松前。B組和C組各有1例注射BTX-A后輕度面部不對稱1例，均在10及21d時自行好轉，并未如面肌痙攣注射BTX-A出現明顯的口角歪斜或閉眼困難[17]，可能與本研究注射部位為皮內注射，而治療偏側面肌痙攣為肌肉注射有關。本研究中盡管患者存在多種基礎疾病，如糖尿病、高血壓、腦梗死等，注射過程中及注射后未出現基礎疾病的明顯變化及系統性不良反應和疼痛加重，這說明BTX-A與復方倍他米松序貫治療PHN是相對安全的。

綜上所述，本研究結果表明BTX-A與復方倍他米松序貫治療PHN，起效快，療效維持時間久、痛苦小，患者依從性好，有較高的安全性，值得推廣應用。