Rotor綜合征1例

王芳 金敬波 鐘珊珊 彭昱 田雪麗

患者女，22歲。因“反復眼黃、顏面、皮膚、發黃8年”于2018年8月17日收入寧波市北侖區人民醫院。患者8年前無明顯誘因下出現鞏膜黃染，伴顏面皮膚發黃，無發熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、行為異常、走路不穩等癥狀，多次行肝功能檢查示膽紅素增高，但具體病因不詳。2個月前患者眼黃再次出現，伴乏力，在寧波市北侖區人民醫院查肝功能：ALT正常，TBil 94.4μmol/L，DBil63.7μmol/L，IBil30.7μmol/L；乙型肝炎血清標志物：抗-HBs陽性，抗-HBs陽性，甲、丙、丁、戊型肝炎抗體陰性；肝臟彩超檢查示：肝光點稍粗；上腹部增強MRI檢查：未見異常。門診擬“黃疸待查”收住入院。既往史：患者有“蕁麻疹”病史多年；有“濕疹”1年；有“月經不規律”及“多囊卵巢”病史，月經周期60～90d不等。家族史：父母親無肝病史，哥哥既往有TBil增高情況（在30μmol/L以內），未詳細檢查，現狀況良好。

入院體格檢查：體溫37.1℃，脈搏86次/min，呼吸20次/min，血壓123/83mmHg；神志清，精神可，皮膚、鞏膜黃染，無肝掌、蜘蛛痣，撲翼樣震顫陰性，全身淺表淋巴結未及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，心音中等強度，未聞及明顯病理性雜音。腹平軟，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝區叩擊痛陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/min，雙下肢無水腫。病理性反射未引出。

入院后輔助檢查：胸部CT平掃未見明顯異常改變，前上縱隔有高密度影（考慮未退化胸腺組織）；心臟彩超檢查未見異常；血WBC 5.9×109/L，中性粒細胞計數2.80×109/L，中性粒細胞47.5%，淋巴細胞 42.0%，單核細胞 8.2%，嗜酸性細胞 1.4%，RBC 4.38×1012/L，Hb 131g/L，PLT219×109/L。ALT14U/L，AST24U/L，ALP 54U/L，γ-GGT 11U/L，TBil98.7 μmol/L，DBil 66.6μmol/L，IBil32.1μmol/L，TC 4.43mmol/L，TG 0.85mmol/L，免疫球蛋白 G 21.90g/L，免疫球蛋白A 1.55g/L。甲胎蛋白、癌胚抗原、鐵蛋白、糖類抗原125、糖類抗原15-3、糖類抗原19-9正常。血ESR正常。IgG40.976g/L。銅藍蛋白170mg/L，24h尿銅正常。轉鐵蛋白 1.83g/L，鐵 17.2μmol/L，總鐵結合力56.5μmol/L，鐵飽和度30.4%。EB病毒核酸檢測＜4.00E+02copies/ml。梅毒螺旋體酶聯免疫吸附試驗陰性，梅毒甲苯胺紅試驗，HIV抗體陰性。甲狀腺功能正常。凝血功能正常。血吸蟲抗體陰性。自身免疫性肝病抗體陰性。眼科檢查示：未見K-F環。

入院后給予護肝、退黃治療，膽紅素下降不明顯。為明確黃疸原因，在超聲引導下行肝穿刺活檢術，取肝組織標本2條，肝臟病理學檢查提示肝組織結構尚可，散在少量點狀壞死，匯管區小膽管增生、纖維化不明顯，肝細胞內膽色素易見（圖1）。免疫組化提示CK19（小膽管+），CD34（血管+）。馬松三色染色提示膠原纖維增生不明顯，網狀纖維染色未見明顯塌陷。病理診斷：慢性肝炎伴膽色素沉積。

鑒于臨床表現符合高膽紅素血癥，但原因不夠明確，故將肝穿刺標本送請上海復旦大學醫學院胡錫琪教授會診，結果如下：肝穿刺標本相當于10余個小葉范圍，小葉情況完好，小葉內未見肝細胞變性和壞死，門管區無炎癥。網狀纖維染色及馬松染色顯示網狀支架結構完好。HBsAg陰性，HBcAg陰性，銅染色陰性，亞鐵氰化鉀陰性，CK19顯示門管區小膽管無異常。診斷：結合臨床高膽紅素血癥，以DBil升高為主，故綜合患者病情，最終診斷為Rotor綜合征。

圖1 肝臟組織病理切片所見（HE染色，×40）

討論Rotor綜合征是遺傳性結合膽紅素增高Ⅱ型，屬于罕見的常染色體隱性遺傳疾病。由于肝細胞攝取游離膽紅素和排泄結合膽紅素均有先天性缺陷，致血中結合膽紅素增高[1-2]。本征是一種隱性基因遺傳病，雖然父母帶有隱性致病基因，表面上正常無恙，可是母親每次懷孕時，胎兒就有25%的機會從父母雙方各自獲得致病基因而患上遺傳病[3]。同其父母一樣，胎兒有50%的機會帶有隱性致病基因，而只有25%的胎兒完全正常。本綜合征發病年齡幾乎均在20歲以下，男女無差別，主要表現為黃疸，一般沒有其他癥狀，有時易疲勞、食欲不振、腹痛[1-3]，可能因為感染、懷孕、服用口服避孕藥物、飲酒等而出現黃疸，查體肝臟大小正常或輕度增大，肝活檢無異常，基因測序可見SLCO1B基因突變[2，4-5]。Rotor綜合征分子機制尚未明確，有報道稱可由有機陰離子轉運多肽OATP1B3功能缺失導致[6]，另有報道稱有機陰離子轉運多肽OATP1B1和OATP1B3缺乏可通過中斷結合膽紅素再攝取進入肝臟導致Rotor綜合征[7]；近年也有研究報道特定的內含子LINE-1插入基因組可導致Rotor綜合征表型，這些基因突變機制尚需進一步深入研究[8]。

由于Rotor綜合征與Dubin-Johnson綜合征兩者的臨床表現相似，且多以DBil增高為主因而較易混淆，兩者的鑒別方法主要是肝活檢[2]。Dubin-Johnson綜合征患者肝組織多為黑色、墨綠色或灰黑色[2，9]；而Rotor綜合征患者肝臟顏色正常，肝臟病理學檢查基本正常。該患者通過肝臟穿刺活體組織檢查示肝小葉結構基本正常，小葉內未見明顯肝細胞變性和壞死，門管區無炎癥，纖維化不明顯，且銅、鐵染色陰性，結合其血清直接與間接膽紅素升高，以DBil升高為主，再結合外周血肝炎病毒全套、自身免疫性肝病抗體陰性等，得以與Dubin-Johnson綜合征及肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等區分，診斷為Rotor綜合征。

Rotor綜合征目前暫無特殊療法，可不必治療。這種病沒有特效藥物，有學者使用苯巴比妥來促進膽紅素轉運及排泄。本病的預后良好，肝功能正常，肝酶沒有上升，肝臟也未出現腫大，遠期不會演變為肝癌或肝硬化[1，3-4]。患者的壽命也正常，病情不會惡化。

總結本病例及文獻復習，臨床上對于不明原因的黃疸在懷疑Rotor綜合征時，應注意與病毒性肝炎、梗阻性黃疸、Dubin-Johson綜合征、EB病毒感染等疾病鑒別。必要時應及早行肝臟穿刺活體組織檢查及基因檢測，以明確病因，從而減少誤診、誤治的發生，減輕患者精神和經濟負擔。