生物制劑治療特應性皮炎的研究進展

王滋鴻 柏冰雪

特應性皮炎(AD)是兒童期最常見的炎癥性皮膚病，約累及20%的兒童[1]。此病多數會在青春期前好轉，部分會持續到成年期，少部分患者于成年期發病[2]。近幾年，生物療法發展迅速。生物制劑是一類靶向作用于特定炎癥介質的藥物。最近，多項臨床試驗證明，靶向阻斷在AD發病機理中起關鍵作用的細胞因子或介質對于治療AD具有一定的功效，生物制劑似乎成為成人AD患者充滿希望的治療方法。本文就目前對阻斷或選擇性抑制白細胞介素(IL)-4、IL-13、IL-22、IL-31和IL-33的生物藥物的研究進展做一綜述。

1 IL-4和/或IL-13抑制劑

1.1 dupilumab 一種全人單克隆抗體，可與IL-4和IL-13受體共有的α鏈亞基結合[3]，令JAK/STAT途徑下游的受體信號傳導下調，而該調節通路參與了AD發病機制中許多基因的表達[4]。2017年3月，dupilumab因為其獨特的療效被美國通過綠色通道批準用于治療成人中重度AD。同年9月，歐洲藥品管理局(EMA)也在歐洲批準其作為AD患者一線用藥[5]。dupilumab適用于中至重度AD患者，由皮下注射給藥，推薦劑量為初始600 mg(在不同注射部位兩次300 mg注射)，每隔周給予300 mg。可單獨或聯合局部外用糖皮質激素(TCS)使用[6]。它還對患有持續性哮喘和嗜酸粒細胞升高的患者有效，改善肺功能，減少病情的進一步惡化，并抑制Th2的生物活性[7]。一項對成人中重度AD患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，與安慰劑相比，接受dupilumab治療的患者在濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)中顯示病情至少改善了75%[8]，dupilumab組中達到EASI-50和EASI-90患者的百分比、特應性皮炎評分(SCORAD)的改善和皮損面積的減少均顯著高于安慰劑組[8]。進一步的III期臨床試驗旨在分析中重度AD患者使用dupilumab并聯合TCS的長期治療情況[9]，結果顯示，在第52周，與其他兩組相比，接受dupilumab聯合TCS治療的患者療效更為明顯。dupilumab的療效已經在有對環孢菌素A(CsA)反應不良/不耐受的成年患者中得到證實[10]。實驗篩選了390例對CsA反應不良/不耐受或醫學上無法接受CsA治療的患者[10]，與安慰劑+TCS組相比，dupilumab qw+TCS組和dupilumab q2w+TCS組在第16周達到EASI-75的患者比例更高。迄今為止，在該領域進行的所有臨床研究中，dupilumab顯示出了良好的安全性，無劑量限制性毒性，副作用低。與dupilumab相關的最常見不良事件(AE)是注射部位反應，主要表現為短暫的紅斑或水腫。結膜炎似乎是唯一的特異性副作用，可用0.1%氟米龍滴眼液或0.03%他克莫司眼膏治療[11]。dupilumab引起結膜炎的原因尚不完全清楚，推測，阻斷IL-4和IL-13會增加特應性角膜結膜中特異性配體的活性，如OX40配體[12]。通常，dupilumab誘導的結膜炎中，90%以上為輕度或中度，且容易消退，在文獻中只有一例雙側結膜炎伴隨瘢痕性外翻，與AD的dupilumab治療相關[13]。與所有治療性蛋白質一樣，dupilumab也具有免疫原性，可以刺激患者產生中和抗體[14]。

目前還有一些正在進行的研究將顯示兒童與青少年AD患者是否經歷同樣積極的影響，甚至進一步擴大dupilumab的治療適應癥[15]。

1.2 tralokinumab 一種特異性中和IL-13的人單克隆抗體(mAb)[16]。IL-13是一種與AD的發病機理有關的多效應Th2細胞因子，它通過下調絲聚蛋白的表達而破壞皮膚屏障功能[17，18]，AD患者的皮損及無皮損皮膚中IL-13的表達均增加，且與疾病嚴重程度相關[19]。一項涉及204例中重度成人AD患者的臨床II期試驗，隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明[16]，在第12周，與安慰劑相比，每兩周一次注射300 mg tralokinumab的患者AD癥狀顯著改善，且血清IL-13表達水平越高，對tralokinumab的反應越好；而安慰劑組療效較好的原因可能與聯合應用TCS有關。所有組中最常見的AE是上呼吸道感染、鼻咽炎和頭痛[16]。所有數據表明，tralokinumab治療與AD癥狀的早期改善與可接受的安全性和耐受性相關。

1.3 lebrikizumab 一種特異性靶向IL-13的人源化單克隆抗體[20]。近來，一項面向中重度成人AD患者的II期、隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照實驗已完成[21]。共有209例患者被1∶1∶1∶1隨機分配至單次注射lebrikizumab 125 mg組，單次注射lebrikizumab 250 mg組，持續注射lebrikizumab 125 mg每4周一次，共12周組和持續注射安慰劑每4周一次，共12周組。在第12周，EASI-50更常見于每4周注射lebrikizumab 125 mg的患者，而不是每4周注射一次安慰劑的患者(82.4%vs 62.3%，P=0.026)。高安慰劑性能的原因可能是基于患者每日聯合應用TCS的背景。lebrikizumab耐受性良好，組間不良事件發生率相似(所有lebrikizumab組為66.7%，安慰劑組為66.0%)，多為輕度或中度，沒有發現藥物的AE劑量。在該研究中，每4周注射lebrikizumab 125mg的中重度AD患者癥狀顯著改善，僅單次注射lebrikizumab 125 mg和250 mg組的患者癥狀改善不明顯。

2 IL-22抑制劑fezakinumab

有研究發現，在急性和慢性AD患者的血清中，IL-22的含量增高，且增高水平與AD嚴重程度相關[19]。IL-22主要由Th22細胞產生，能夠通過破壞角質形成細胞從而損傷表皮的屏障功能[22]。fezakinumab是一種針對IL-22的完全人單克隆抗體。最近，一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗(每2周靜脈注射fezakinumab單藥治療10周，隨訪評估至20周)已完成[23]。實驗對60例成年AD患者進行了資格評估，隨機分為fezakinumab(n=40)與安慰劑(n=20)兩組。結果顯示，重度患者在用藥12周(36.4%vs 22.3%，P<0.05)和20周(46.2% vs 22.6%，P<0.01)時，fezakinumab組相比于安慰劑組的患者，SCORAD評分顯著降低。中度AD患者對治療的反應似乎較小[22]。在fezakinumab組和安慰劑組中，AE的發生頻率相似[23]。總之，這些數據顯示fezakinumab具有良好的耐受性，且停止用藥后可以保持較為持久的臨床改善。

3 IL-31受體抑制劑nemolizumab

研究發現，AD患者IL-31和IL-31R的皮膚表達增加[17]；此外，AD受試者的血清IL-31水平與表達IL-31的淋巴細胞水平也顯著增加[24]。此二項研究表明，血清與皮膚中IL-31的水平與AD嚴重程度相關[17，24]，IL-31在AD發病機制中起重要作用[25]。nemolizumab是一種針對IL-31受體A的單克隆抗體[17]。最近一項涉及264例中重度成年AD患者，為期12周的II期、隨機、雙盲、安慰劑對照實驗完成[26]。患者每4周接受皮下注射nemolizumab(劑量為0.1,0.5或2.0 mg/kg體重)或安慰劑。在每4周接受nemolizumab注射的所有組中，從基線到第12周均觀察到患者的瘙癢癥狀明顯減少；所有藥物組的安慰劑結果均具有統計學意義。相對于安慰劑，注射0.5 mg和2 mg nemolizumab的患者EASI評分變化明顯更大。其中，AD惡化、鼻咽炎、上呼吸道感染、外周性水腫和肌酸激酶水平升高是最常見的AE，尤其是AD與外周水腫的惡化，nemolizumab組要比安慰劑組更為常見。

接下來，將上述實驗延長52周的II期雙盲試驗對每4周(q4w)或8周(q8w)皮下注射nemolizumab的長期療效和安全性進行了評估[27]。患者(n=191)繼續使用先前的nemolizumab劑量(0.1，0.5或2.0 mg/kg q4w或2.0 mg/kg q8w)[26]。在長達64周的使用中，患者的瘙癢癥狀持續改善，其中0.5 mg/kg q4w組改善最明顯；EASI改善最明顯的是2.0 mg/kg q4w組。以上數據表明，nemolizumab對常規治療無法控制的中重度AD患者有效且耐受性好。長期接受nemolizumab治療的患者最常見的AE是鼻咽炎(27%)、AD惡化(25%)、血肌酸磷酸激酶增加(11%)、上呼吸道感染(9%)、頭痛(8%)、外周性水腫(6%)和膿皰瘡(6%)。

4 IL-33抑制劑ANB020

研究發現，特應性皮炎患者血清中IL-33水平升高，并與疾病嚴重程度相關[28]。IL-33通過誘導人角質形成細胞的STAT3通路和ERK磷酸化來下調絲聚蛋白的表達，從而導致皮膚屏障被破壞[29]。ANB020是抗IL-33的人單克隆抗體，一項針對中至重度成人AD，入組人數為12人的II期臨床實驗近期完成[30]。入組者在為期2周的安慰劑治療后，靜脈注射ANB020 300 mg。統計到第29天，61%的患者EASI評分降低，83%的患者達到了EASI-50；第57天，所有患者達到EASI-50，42%的患者達到了EASI-75。ANB020對于AD似乎產生了一定的療效，但仍需后續實驗進行證實。

5 結語

AD的發病率在世界范圍內不斷增加，尤其多發于工業化國家和城市化地區。由于AD慢性病程、主觀癥狀明顯，極大影響了患者的生活質量。目前，只有少數系統性免疫抑制劑可用于中重度AD，而CsA是唯一獲得許可的治療藥物。免疫抑制劑的嚴重副作用限制了它們的臨床使用，因此我們需要更安全有效的藥物。在過去幾年中，關于AD發病機制的更多知識使得開發能夠阻斷個體炎癥介質的新靶向藥物成為可能。目前已經開發了一些針對特定細胞因子(IL-4，IL-13，IL-22，IL-31，IL-33)的單克隆抗體。從大多數藥劑的療效和安全性試驗中獲得的數據令人鼓舞，dupilumab(抗IL-4/IL-13)相較于其他研究中的單克隆抗體，作用路徑更廣，研究數據更充足，成為一些國家唯一批準用于AD的生物制劑。總之，生物制劑療法將可能會顯著改變AD的治療史，我們希望能夠通過維持患者病情穩定、減少病情發作頻率和程度的方式，提高AD患者的生活質量。