復方苦參注射液聯合化療對乳腺癌免疫功能影響的Meta分析*

付芳梅 羅時輝 王鷹 章躍平 徐安 莊瑩 孟潔 李佳瑋

（1江西省中西醫結合醫院腫瘤科 南昌330006；2南昌大學第二臨床醫學院 江西南昌330004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，它的臨床發病率呈現出逐年上升的趨勢[1]。化療在乳腺癌治療中占有重要的地位。化療效果明顯，但隨之而來的是化療后引起患者免疫功能低下，致使患者不能耐受繼續化療，從而嚴重影響臨床療效。復方苦參注射液由苦參和土茯苓提取物組成，主要成份為苦參堿、氧化苦參堿等多種生物堿，不但有抗腫瘤作用，還有免疫調節作用[2]。多個臨床研究表明復方苦參注射液治療乳腺癌患者化療后免疫功能低下有著較好的療效，但由于研究的樣本量較小，不能提供足夠的檢驗效能。本研究于各數據庫查找2018年2月之前的復方苦參注射液聯合化療對乳腺癌患者免疫功能影響的臨床觀察性研究，采用Meta分析方法，客觀評價復方苦參注射液聯合化療對乳腺癌患者免疫功能的影響，以便為臨床醫師用藥提供進一步依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型為隨機對照研究，文種僅限中文和英文。研究對象為接受化療的乳腺癌患者；（2）干預措施：治療組在化療基礎上使用復方苦參注射液治療，對照組僅給予化療；（3）結局指標：T淋巴細胞亞群水平，具體為 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.1.2 排除標準 （1）無本研究關注的結局指標；（2）不符合納入標準的文獻；（3）復方苦參注射液非靜脈注射，而經由其他途徑注射，如穴位注射；（4）無法提取數據的文獻；（5）語種為中文和英文外的文獻；（6）非臨床隨機對照試驗，如動物實驗、基礎研究、綜述、回顧性研究等；（7）若同一研究經多次發表，僅保留樣本量最大且信息最全的1篇。

1.2 文獻檢索 計算機智能檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、維普、CNKI、CBM 和萬方數據庫，中文檢索詞為“復方苦參注射液、乳腺癌、乳腺惡性腫瘤、巖舒注射液、化療、乳癌，英文檢索詞是“yan shu injection、fu fang ku shen injection、yan shu zhu she ye、fu fang ku shen zhu she ye、breast carcinoma、breast cancer”，檢索時間為以上數據庫建庫至2018年2月1日。

1.3 質量評價 使用改良后的Jadad評分量表進行文獻質量評價。由兩位研究者獨立完成，若遇到爭議，由第三方解決。先讀取文章題目和摘要，排除無關聯研究和非臨床試驗性研究，再讀取余下文章的全文，以明確是否納入。

1.4 資料提取 提取數據包括：基本信息、第一作者、文獻發表時間、病例觀察數；干預措施：藥物名字和化療方案；結局指標：外周血T淋巴細胞亞群水平（CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）。

1.5 偏倚風險評估 采用Cochrane系統評價標準推薦的偏移風險評估工具[3]評價納入研究的方法學質量，具體內容包括：（1）是否隨機分配和隨機分配的方法；（2）分配有無隱藏；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪或退出的人及理由描述；（5）有無選擇性報告結果；（6）其他偏倚來源。針對上述6條采用“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）進行評價。由兩位研究者對納入研究的質量進行評定，如遇分歧，通過商討或請第3位研究者決定。

1.6 統計分析 采用Cochrane協作網下載的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用卡方檢驗對各研究進行異質性檢驗，若P≥0.10，I2≤50%，異質性小，采用固定效應模型進行Meta分析；否則，指標提示異質性大，則進行敏感性分析和亞組分析，分析異質性來源，并采用隨機效應模型進行Meta分析。計量資料以標準化均數差（SMD）及95%CI為效應量。假如數據無法合并就采用描述性分析。由于最終納入研究的文獻較少，采用失安全系數法定量分析有無發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照制定好的檢索策略，檢索到文獻489篇。利用EndNote X 6.3軟件篩選不符合文獻，最后納入9篇符合納入標準的文獻[4～12]，共655例患者。見圖1及圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 檢索策略

2.2 納入研究的基本特征和納入研究偏倚風險評價 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2及圖3。

表1 納入文獻基線資料

表2 納入研究的偏倚風險評價表

圖3 文獻偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CD4+對7項研究進行異質性檢驗分析，I2=96%，P＜0.000 01，表明異質性大，故用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示復方苦參注射液組患者治療后 CD4+高于對照組（P＜0.000 01），SMD=5.36，95%CI=（2.03，4.37）。見圖 4。

圖4 復方苦參注射液聯合化療方案與單純化療CD4+%Meta分析

2.3.2 CD8+對6項研究進行異質性檢驗分析，I2=98%，P＜0.000 01，亦表明異質性大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組患者差異有統計學意義[SMD=4.88，95%CI=（2.40，5.62）]，復方苦參組患者CD8+明顯高于對照組。見圖5。

圖5 復方苦參注射液聯合化療方案與單純化療CD8+%Meta分析

2.3.3 CD4+/CD8+對4項研究進行異質性檢驗分析，I2=81%，P=0.01，說明異質性大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示復方苦參注射液組患者治療后CD4+/CD8+高于對照組，SMD=1.82，95%CI=（1.04，2.59），兩組患者差異有統計學意義（P＜0.000 01）。見圖 6。

圖6 復方苦參注射液聯合化療方案與單純化療CD4+%/CD8+%Meta分析

2.3.4 亞組分析結果 按照化療方案進行亞組分析。見表3。

表3 亞組分析結果匯總

2.3.5 敏感性分析 逐個剔除其中任一項研究，對剩下研究重新做Meta分析，將新的合并效應值與未剔除前的結果進行比較分析。結果表明各指標的敏感性分析與原結果差別較大，穩定性較差。見表4。

表4 敏感性分析結果匯總

2.3.6 發表偏倚分析 本次Meta分析3個結局指標納入研究數最多的僅8項，不適合作漏斗圖，故計算失安全系數以定量分析發表偏倚情況。CD4+（Nfs 0.05=3231.475，5k+10=45）；CD8+（Nfs0.05=5824.368，5k+10=45）；CD4+/CD8+（Nfs0.05=264.8，5k+10=30），失安全系數越大，發表偏倚越小，表明結果穩定性越好，此結果無明顯偏倚。

3 討論

乳腺癌是一種全身性疾病，大多數患者無論年齡大小，淋巴結受累情況如何，激素受體陰性或陽性，均可從化療中獲得一定益處。蒽環類藥物在乳腺癌化療中占據重要地位，但該類藥物有導致患者免疫功能低下、骨髓抑制、脫發及消化系統癥狀等毒副作用，嚴重時甚至限制化療的繼續進行。乳腺癌屬于中醫學“乳巖”范疇。宋代《婦人良方大全》最早提出“乳巖”病名，曰：“初起內結小核，或如鱉棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，峻巖崩破如熟石榴，或內潰深洞，血水滴瀝，此屬肝脾郁怒，氣血虧虛，名曰乳巖”[13]。許多中醫文獻中認為，正氣不足是乳腺癌發生的內在因素，而化療后患者更是氣血虛弱，免疫力下降。中醫中藥辨證論治可有效緩解化療患者的痛苦。

復方苦參注射液（巖舒注射液）是純中藥復方制劑，主要成分為苦參、土茯苓、山慈菇等[14]。苦參清熱燥濕，土茯苓、山慈菇清熱解毒，因而復方苦參注射液可在化療藥物治療惡性腫瘤同時，又緩解和減輕了化療藥物的熱毒之性，從而有效減輕化療藥物的副作用。現代研究亦表明，復方苦參注射液由苦參堿、槐果堿、氧化苦參堿、槐碇堿、苦參黃酮、槐胺堿、土茯苓皂苷等成分組成[15]，具有抗腫瘤，調節機體免疫功能的作用[16～17]。化療是目前治療乳腺癌的一種主要方法，雖能有效控制腫瘤，但也相應的帶來一系列毒副反應，如患者出現免疫功能低下，使得化療延遲甚至是終止，達不到預期的治療目的。為此，一些研究者就復方苦參注射液聯合化療對乳腺癌免疫功能的影響進行了臨床觀察。

本研究對復方苦參注射液與化療聯合治療對乳腺癌患者免疫功能的影響進行Meta分析，研究結果表明，相比于單純化療，復方苦參注射液聯合化療能提高患者 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。按照化療方案不同進行亞組分析，結果表明各種化療方案均能提高乳腺癌患者免疫力，敏感性分析表明各指標敏感性分析與原結果差距較大，穩定性差，結論的可信度一般。從發表偏倚的失安全系數結果可以看出結論受發表偏倚的影響不大。綜上，對于提高乳腺癌患者免疫力，復方苦參注射液聯合化療優于單純化療。

本系統評價存在局限性：（1）僅納入9項研究，納入研究數量較少，納入Meta分析的指標相應少；（2）納入原始文獻質量不高；（3）各研究入組的患者接受的化療方案不一致；（4）文中均未描述是否實施分配隱藏和盲法，造成研究結果的相似，導致結果可能不準確；（5）僅檢索了已發表文獻，未納入灰色文獻，可能會在一定程度上影響Meta分析結果。今后應進行大樣本，多中心，正確實施盲法，嚴格按照分配隱藏的臨床研究，檢索灰色文獻，從而提高文獻質量，減少偏倚的發生和提高研究結果的可信度，為臨床醫師制定更為合理、安全的治療策略提供參考。