消栓腸溶膠囊干預缺血性卒中氯吡格雷抵抗的臨床觀察

楊平 劉志強 蔣玲霞 熊忠蓮

（江西省人民醫院二部神經內科 南昌330006）

氯吡格雷是一種噻吩吡啶類藥物，具有抑制血小板活化、聚集的功能，是缺血性卒中二級預防治療的基礎用藥[1]。在臨床工作中我們發現，一些缺血性卒中患者在長期服用氯吡格雷期間仍有腦卒中和其他血管事件復發。這種現象已引起廣大臨床醫師的重視，而這種現象被稱為氯吡格雷抵抗（Clopidogrel，CR）。針對CR現象，臨床醫師多采用聯合阿司匹林治療、增加氯吡格雷的劑量或改用新型P2Y12抗血小板聚集藥物等方法[2]。這些方法增加了出血的風險，具有一定的局限性。本研究旨在探討對存在CR的缺血性卒中患者采用消栓腸溶膠囊干預治療的臨床效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月～2017年6月我院收治的接受氯吡格雷75 mg/d治療的急性腦梗死患者300例，應用AggRAMTM血小板聚集分析儀（美國Helena公司生產），采用血漿比濁法，測定二磷酸腺苷（ADP）（5 μmol/L）誘導的血小板聚集率在服用氯吡格雷（75mg/d）前及服藥后24 h的變化。依據患者治療前后的血小板聚集率計算血小板聚集抑制率△A，按△A≤10%（包括負值）計算氯吡格雷抵抗（CR）。選擇60例CR患者，隨機分為觀察組和對照組，各30例。觀察組男20例，女10例；年齡 56～78歲，平均（66.57±9.36）歲。對照組男 18例，女 12例；年齡 53～76歲，平均（65.39±10.04）歲。兩組患者的年齡、性別、現病史、家族史、既往史、腦卒中評分（NIHSS）等一般情況比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準 符合中華醫學會神經病學分會腦血管學組制定的缺血性卒中診斷標準[3]，經頭顱MRI檢查證實。

1.3 排除標準 年齡＜18歲或＞80歲；有心源性或其他原因的腦梗死；慢性消耗性疾病；血液病；出血傾向；過去4周有創傷或內臟外科手術史；近期服用過抗凝藥物、其他抗血小板聚集藥物，對氯吡格雷過敏或不耐受。

1.4 治療方法 對照組單獨給予口服氯吡格雷片（國藥準字J20130083）75 mg，每日1次。觀察組口服氯吡格雷75 mg/d同時口服消栓腸溶膠囊（國藥準字Z20000025）0.4 mg/次，每日3次。兩組均治療2周。

1.5 觀察指標 比較兩組治療前后的血小板聚集率、△A，觀察兩組患者血常規、凝血功能、肝腎功能、心肌酶譜、尿便常規有無變化，以觀察臨床療效及不良反應發生情況。

1.6 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對數據進行處理和分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血小板聚集率比較 血小板聚集率（ADP誘導）治療前和治療24 h后比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療2周后，兩組比較，觀察組血小板聚集率明顯降低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血小板聚集率比較（%，±s）

表1 兩組血小板聚集率比較（%，±s）

組別 n 治療前 治療24 h后 治療2周后對照組觀察組P 30 30 35.86±6.98 36.26±7.75＞0.05 36.54±7.23 36.62±7.83＞0.05 36.96±7.31 27.23±6.59＜0.05

2.2 兩組血小板聚集抑制率比較 治療2周后，觀察組血小板聚集抑制率明顯高于對照組（P＜0.05）；對照組血小板聚集抑制率在治療前后無明顯變化，差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血小板聚集抑制率比較（%，±s）

表2 兩組血小板聚集抑制率比較（%，±s）

組別 n 治療前 治療后2周 上升值對照組觀察組P 30 30 9.46±2.23 9.39±2.78＞0.05 9.53±2.23 42.19±3.04＜0.05 0.07±0.35 32.80±2.83＜0.05

2.3 不良反應 治療2周后觀察組肝功能輕度異常1例（谷丙轉氨酶78 U/L），輕度血小板減少1例（98×109/L）。

3 討論

據報道，缺血性卒中患者CR的發生率高達20%～42%[4]。CR對缺血性卒中患者危害較大，可增加缺血性卒中的復發率，從而預后不良。CR的機制尚不明確。多項研究表明，氯吡格雷個體差異性較大，這主要是由其遺傳因素決定。其中CYP2C19與CYP3A5基因多態性的相互作用、ADP受體P2Y12基因多態性、P2RY12基因C34T和G52T多態性等均與CR存在顯著的相關性。吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓病、炎癥、口服質子泵抑制劑等是CR的危險因素。針對這些危險因素及病因，臨床應用基因多態性檢測，早期發現CR，控制危險因素，再采用聯合使用阿司匹林，增加氯吡格雷的用量，使用新型P2Y12抗血小板聚集藥物等方法治療[5]。與阿司匹林的聯用、氯吡格雷用量的增加均增加了出血的風險。其它類型的抗血小板聚集藥物存在藥物抵抗的現象，如阿司匹林抵抗（AR）。通過增加氯吡格雷的劑量或改用新型P2Y12抗血小板聚集藥物等方法，增加了藥物的成本，患者的依從性會下降，給臨床治療帶來一定的困難。

國內研究發現，不同程度的血瘀癥與氯吡格雷抵抗密切相關[6]。消栓腸溶膠囊是采用現代定量生物提取技術，在“補陽還五湯”的基礎上改制而成。它是一種純中藥制劑，主要由以下七種中藥組成：黃芪、赤芍、當歸、川芎、地龍、紅花、桃仁等。其中黃芪補氣活血化瘀；當歸補血活血、補陰潤燥；紅花、桃仁助當歸祛瘀通絡；川芎活血祛瘀、行氣開郁；地龍活血化瘀通經；赤芍性涼，具有祛瘀止痛作用[7]。同時有研究證明，補陽還五湯能抑制ADP和花生四烯酸誘導的大鼠血栓形成，抑制血小板聚集[8]。本次研究結果表明，觀察組采用消栓腸溶膠囊聯合氯吡格雷治療，對照組單獨使用氯吡格雷治療。治療2周后，觀察組采用ADP誘導的血小板聚集率明顯降低的同時，血小板聚集抑制率明顯升高（P＜0.05），且觀察組不良反應發生率低。表明消栓腸溶膠囊能有效改善缺血性卒中患者的氯吡格雷抵抗（CR），促進患者神經功能的修復，降低卒中復發率，減少藥物不良反應。它為臨床治療CR提供了一種新的方法。