白癜風易感基因研究進展

馬 靜 蔡新穎 肖風麗

白癜風是一種獲得性色素脫失性疾病，累及皮膚、黏膜和毛發，其特征在于皮損處黑素細胞進行性消失導致的皮膚區域性脫色。在世界范圍內，白癜風發病率為0.1%～2%[1]。白癜風的發病與自身免疫、遺傳、氧化應激、黑素細胞損傷、環境等均有關系，其中遺傳因素占重要作用。本文按照基因功能總結了近年來在白癜風遺傳學方面的研究進展。

1 人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因

HLA基因復合體位于6號染色體上，是人體最復雜的多態遺傳系統，與疾病的遺傳、免疫密切相關。

HLA在不同人群中均與白癜風相關。在歐洲人群中，白癜風與HLA-A基因附近的HLA-I類區域SNP相關，DNA序列分析確定該等位基因為HLA-A* 02：01：01：01，可編碼多種自身抗原，為細胞毒性T細胞的自身免疫反應提供靶標[2]。此外，Jin等[3]在歐洲早發型白癜風人群中發現了HLA-II類區域rs145954018和rs9271597都位于轉錄增強子內，與單核細胞和樹突細胞中HLA-DQB1 mRNA和HLA-DQ蛋白的表達增加特異性相關。

在漢族人群中，我國學者利用全基因組關聯研究(genome-wide association，GWAS)發現HLA-A*3001，HLA-B*1302，HLA-C*0602和HLA-DRB1*0701等與漢族人群白癜風相關[4]。2018年，Yang等[5]利用前期GWAS數據，通過基因型填補法對中國漢族人群MHC區域進行精細定位研究，發現3個新的白癜風易感基因：HLA-DQB1*02：02，HLA-DQA1*02:01和HLA-DPB1*17:01，同時驗證了4個先前報道的等位基因：HLA-A*30：01，HLAB 13:02，HLA-C*06:02和HLA-DRB1 * 07:01。

在日本人群中的GWAS發現，白癜風與HLA-I類基因6個SNP(rs 3823355，rs 6904029，rs 9366752，rs 6909253，rs9261394，rs3823375)顯著相關。其中rs9261394關聯性最強[6]。

2 非HLA區域免疫調節基因

IL-1B、NPY和NLRP1：IL-1B基因編碼的白介素-1B(interleukin1B，IL-1B)是由活化的巨噬細胞、單核細胞、樹突細胞、自然殺傷細胞和B細胞產生的IL-1的主要形式。NPY基因編碼的神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)是中樞和外周神經系統中最豐富的神經肽之一，可與B細胞、T細胞、樹突細胞和巨噬細胞上表達的Y1受體結合，在誘導免疫應答中起重要作用。Laddha等[7]通過限制性片段長度多態性聚合酶鏈反應法(restriction fragment length polymorphism polymerase chain reaction，PCR-RFLP)對NPY、IL-1B進行SNP基因分型，發現攜帶NPY 399T/C，+1128T/C和IL-1B 511C/T位點的印度人群，患白癜風風險增加。NLRP1炎性體促進IL-1B的分泌，導致下游炎癥反應，與白癜風、艾迪森病、1型糖尿病、類風濕關節炎等多種自身免疫疾病發病相關。Li等[8]通過Meta分析發現NLRP1 rs12150220 多態性可能是歐洲人群白癜風易感因素。

PTPN22：PTPN22基因編碼淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶，是T細胞活化和發育的調節因子。有研究通過PCR-RFLP法檢測到+1858C/T多態性與墨西哥人群白癜風易感性相關，可能與活動性白癜風的發病相關[9]。

FOXP3：FOXP3基因編碼的Foxp3是叉狀頭轉錄因子家族中成員，被認為是調節性T細胞(Regulatory T cell，Treg)的標志性分子。FOXP3位于染色體Xp11-23上，其基因多態性的改變導致Treg細胞缺乏或功能障礙，引起黑素細胞特異性T淋巴細胞分泌多種炎性因子，介導白癜風的發生。Song等[10]通過PCR-SSP法鑒定出其rs2232365 GG和rs3761548 AA基因型顯著增加白癜風發病風險。

IFIH1：在歐洲人群中，通過GWAS發現IFIH1與白癜風相關，是其保護性基因。IFIH1位于染色體2q24.2，編碼解旋酶C結構域1誘導干擾素，作為模式識別受體發揮作用，激活先天免疫反應，在白癜風的自身免疫反應觸發中發揮核心作用[11]。

除此之外，尚有許多其他免疫調節相關基因參與白癜風的發生發展，如CD80表達產物可激活B細胞、單核細胞、樹突狀細胞，共刺激T細胞的活化，被認為參與白癜風T細胞介導的自身免疫性反應[12]；同時，也發現了其他免疫相關基因如CTLA-4，TICAM1，PTPRC，UBE2E2，PTPN1，IRF3，IL1RAPL1，FARP2，NRROS，CPVL，ARID5B等與白癜風相關[13]。

3 黑素細胞相關基因

黑素細胞是位于皮膚基底層的樹突樣細胞，其產生、輸送到周圍角質形成細胞的黑色素決定皮膚和毛發的顏色。黑素細胞損傷是白癜風的發病機制之一，因此影響黑素細胞活性或黑素生成的基因被認為與白癜風發病相關。

TYR：位于染色體11q14.3上，編碼酪氨酸酶，酪氨酸酶是影響黑色素合成的限速酶，也是白癜風的主要特異抗原。rs1126809和rs1042602是歐洲人群中白癜風患者的常見TYR多態性位點。Cavalli等[14]通過GWAS數據基因填補及部分區域測序方法，發現了三個新的SNP位點rs1393350、rs1126809和rs1393350與白癜風相關。

KIAA1005、DNAH5和STRN3：在韓國人群通過GWAS發現，這3個基因可能與白癜風的發病相關。KIAA1005位于染色體16q12.2，其D1264N變異使氨基酸天冬氨酸殘基變為天冬酰胺，導致黑素細胞或角質形成細胞中纖毛缺陷。DNAH5位于染色體5p15.2，A12658G變異使氨基酸蘇氨酸殘基變為丙氨酸殘基。STRN3位于染色體14q12上，T1376C變異使氨基酸天冬酰胺殘基變為絲氨酸殘基，導致角質形成細胞和黑素細胞的鈣攝入缺陷，可能與白癜風發展相關[15]。

AHR：編碼的芳烴受體(aromatic hydrocarbon receptor ，AHR)是配體激活的轉錄因子，AHR激活可增加黑素細胞中TYR和TYRP的表達來刺激黑色素生成。而在白癜風患者的表皮中發現AHR表達顯著下降，提示AHR的突變或功能障礙可能與白癜風有關。Wang等[16]在漢族人群通過生物信息學分析及血清學相關因子檢測，發現AHR rs10249788中T等位基因通過促進其與轉錄因子SP1的相互作用可以增加AHR轉錄活性，降低白癜風發病風險。

ZMIZ1：位于10q22染色體上，編碼鋅指蛋白MIZ 1型及活化STAT蛋白質抑制劑相關成員。Sun等[17]通過基因填補及基因分型的方法，發現ZMIZ1是白癜風的候選基因，可能通過參與黑素細胞的發育、功能和存活，及通過TGF-β/SMAD信號傳導抑制免疫作用，在白癜風發病中發揮作用。

CDH1：編碼E-鈣黏蛋白(cadherin，CDH1)，與黑素細胞黏附相關。Tarle等[18]通過候選基因關聯分析發現，CDH1 rs10431924中攜帶T等位基因人群白癜風患病率顯著高于攜帶C等位基因人群，尤其是合并其他自身免疫性疾病的情況下。

4 細胞凋亡、細胞毒性基因

研究發現黑素細胞和其他皮膚細胞間的相互作用也可以導致白癜風的發病。一些參與調節細胞凋亡、炎癥和細胞毒性反應的基因，可能參與白癜風的發生、發展。GZMB編碼的顆粒酶B是一種絲氨酸蛋白酶，可激活細胞毒性T細胞，直接誘導靶細胞凋亡；或水解自身抗原，暴露出可能引發自身免疫過程的抗原表位。歐洲人群GWAS 研究發現GZMB與白癜風發病相關，漢族人群遺傳關聯分析發現GZMB rs8192917與白癜風發病存在顯著關聯[19，20]。

GWAS顯示CASP7 rs3814231與白癜風有關。CASP7位于染色體10q25.3，編碼半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族中的胱天蛋白酶7，并在細胞凋亡和炎癥反應的執行階段起核心作用[21]。有研究通過PCR-RFLP法發現血管緊張素轉化酶基因(angiotensin converting enzyme,ACE)的插入/缺失(I/D)多態性與埃及人群白癜風相關[22，23]。ACE多態性與炎癥介質IL-6和/或血清亞硝酸鹽誘導的細胞毒性之間存在關聯。血清IL-6和亞硝酸鹽作為細胞毒性劑在白癜風的發病機制中起重要作用。

5 氧化應激相關基因

白癜風是一種獲得性表皮色素的喪失，氧化應激是白癜風病理生理學的主要理論之一。活性氧在黑素細胞損傷中起重要作用，堿基切除修復是消除活性氧物質誘導DNA損傷的主要途徑，其中脫嘌呤嘧啶核酸內切酶 (apurinic/apyrimidinic endonuclease，APE1)在這一途徑中起關鍵作用。Wei等[24]的研究表明APE1-Asp148Glu多態性加重了黑素細胞的氧化應激，與漢族人群白癜風遺傳易感性相關。谷胱甘肽S-轉移酶(glutathione S-transferase ，GST)是一種多基因酶系列，可以解毒氧化應激產物。據報道GSTM1/T1無義基因型可能與白癜風相關[25]。

最近有研究發現白癜風患者的總同型半胱氨酸(total homocysteine，tHcy)升高，Hcy可能通過誘導氧化應激促進白癜風中的黑素細胞凋亡。亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)、胱硫醚-β-合酶(cystathionine βsynthase，CBS)、蛋氨酸-合酶-還原酶(methionine synthase reductase，MTRR)是調節Hcy代謝的主要酶之一。研究顯示MTHFR C677T，CBS I278T和MTRR A66G多態性可能通過影響MTHFR活性和tHcy水平而影響白癜風的發展[26]。

綜上所述，鑒定與白癜風相關的易感基因為闡明其發病機制奠定了堅實基礎。這些基因主要參與編碼免疫調節、細胞凋亡、氧化應激和黑素細胞功能相關的蛋白質，這些蛋白質共同構成一個密集網絡，反映出與白癜風疾病發展相關的諸多通路與可能機制。