PD-1/PD-L1抑制劑的皮膚不良反應

李 明 周博洋 李鄰峰

近年來，腫瘤免疫治療已成為一種治療惡性腫瘤的重要手段。免疫治療通過激活機體的免疫系統，重新識別和清除腫瘤細胞。目前研究廣泛的免疫檢查點包括細胞毒性T細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)通路和程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性細胞死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)通路[1,2]。在免疫應答中，PD-1/PD-L1通路能夠抑制T細胞活化，誘導淋巴細胞凋亡，維持自身免疫耐受。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞通過其高表達PD-L1與淋巴細胞表面PD-1的結合，抑制淋巴細胞的功能，從而逃脫免疫系統的監視和殺傷。PD-1/PD-L1抑制劑阻斷了上述抑制性信號通路，增強了T細胞免疫應答，起到抗腫瘤作用。目前被美國食品藥品監督管理局批準用于臨床治療的PD-1抑制劑有尼伏單抗(nivolumab)和潘利珠單抗(pembrolizumab)，均為人源化IgG4單克隆抗體[1]；用于臨床治療的PD-L1抑制劑有阿替珠單抗(atezolizumab)，為人源化IgG1單克隆抗體[2]。這些免疫治療藥物被廣泛用于惡性黑素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、轉移性尿路上皮癌等惡性腫瘤的治療[1,2]。

PD-1/PD-L1抑制劑在增強T細胞抗腫瘤功能的同時，也會產生免疫應答介導的毒副作用，稱之為免疫相關不良反應(immune-related adverse events, irAEs)[3]。irAEs可累及多種組織器官，如肺、肝、結腸、垂體和皮膚等，造成咳嗽、惡心、腹瀉、瘙癢、皮疹等不適[1,4]。皮膚不良反應是最常見的irAE，約40%患者有不同程度的皮膚不良反應[3,5]。大部分皮膚不良反應為輕中度，通過對癥支持治療可得到良好控制，其中，斑丘疹樣皮疹、瘙癢癥和白癜風是常見的皮膚不良反應[3]。然而，一些嚴重的皮膚不良反應也可能直接威脅患者的生命，如Steven-Johnson綜合征、大皰性類天皰瘡等[3-5]。因此，本文對PD-1/PD-L1抑制劑的皮膚不良反應等進行相關綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的皮膚不良反應與治療方案

1.1 斑丘疹樣皮疹 斑丘疹樣皮疹是常見的皮膚不良反應之一[3,6]。皮疹多發生于免疫治療數周后，主要分布于軀干，逐漸向四肢蔓延，通常不累及面部。臨床表現無特異性，為淡紅色斑疹、斑丘疹，可有少許細小鱗屑，通常伴有瘙癢、燒灼感，也可無不適癥狀。然而，這種非特異性皮損可能是由藥物引發的其他特征性皮膚病的初始表現，例如苔蘚樣皮疹、銀屑病、大皰性類天皰瘡、多形紅斑等。因此，對于不典型、持續性的皮疹，皮膚組織病理檢查是必要的[3]。

對于此類皮疹，如皮疹面積≤30%體表面積，可維持原劑量的免疫治療，同時外用糖皮質激素、口服抗組胺藥物治療1～2周；如皮疹無改善或加重，應暫停免疫治療，并考慮糖皮質激素0.5～1 mg/(kg·d)系統治療。如皮疹面積>30%體表面積，應暫停免疫治療，予以外用糖皮質激素、口服抗組胺藥和糖皮質激素(1 mg/kg·d)治療皮疹。如皮疹好轉，則在1個月內逐漸減少激素劑量，當激素劑量<10 mg/d時恢復免疫治療。如皮損無改善或加重，則永久終止免疫治療，當出現大皰、剝脫性皮炎、黏膜潰瘍、面部水腫、尼氏征陽性，伴發熱等情況時，應永久終止PD-1/PD-L1抑制劑治療，并予以支持治療[3]。

1.2 瘙癢癥 作為常見的皮膚不良反應之一，瘙癢癥可累及11%～21%患者[3]，嚴重影響患者的生活質量。針對瘙癢癥，可先維持原劑量的免疫治療，在涂抹保濕劑和加強日光防護的基礎上，可外用中效至強效糖皮質激素、口服抗組胺藥物治療。如治療2周后癥狀無改善或加重，可考慮聯合短期口服糖皮質激素0.5～1 mg/(kg·d)治療或調整PD-1/PD-L1抑制劑的劑量。如治療2周后癥狀仍無改善或加重，可終止PD-1/PD-L1抑制劑治療[6]。

1.3 白癜風 2.4%～10.7%患者出現白癜風樣皮損，且多為晚期黑素瘤患者，這可能由于增強活性的T細胞在發揮抗黑素瘤免疫應答的同時，通過黑素瘤細胞和正常黑素細胞共同表達的分化抗原(如gp100、Melan A、tyrosinase)，對正常黑素細胞發生交叉反應[7-9]。然而，也有晚期肝癌[8]、肺腺癌[9]、急性髓系白血病[10]患者應用nivolumab治療后出現白癜風的病例報道，這提示相關發病機制有待進一步研究。白癜風通常發生于免疫治療開始數月之后，一般與藥物劑量無關。因為本病不直接威脅患者生命，所以大部分患者可在做好日光防護的同時維持免疫治療，色素脫失斑可外用糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑治療或聯合光療[3,6]。

1.4 苔蘚樣皮疹 苔蘚樣皮疹臨床表現多樣，可呈紫紅色扁平丘疹、斑塊，表面可見Wickham紋，即典型的扁平苔蘚，也可表現為紅色丘疹、斑塊，瘙癢程度不一。皮損主要分布于軀干和四肢，也可累及掌跖部位和腹股溝、會陰等褶皺部位，查體時應注意有無黏膜損害[3,11-13]。苔蘚樣皮疹主要通過皮膚組織病理檢查確診，表現為表真皮交界處帶狀致密的淋巴組織細胞浸潤，可伴嗜酸粒細胞浸潤，表皮可見角化過度、顆粒層增厚、棘層肥厚、海綿水腫和散在壞死的角質形成細胞[3,11,14]。大部分患者通過外用糖皮質激素可控制皮疹和癥狀，效果不佳者可聯合窄譜UVB或口服糖皮質激素治療，少數皮疹嚴重患者需暫停或終止免疫治療[3,13,14]。

1.5 銀屑病 相關研究顯示Th1和Th17細胞參與了銀屑病的發病過程，而PD-1/PD-L1通路可以下調Th1和Th17細胞活性。因此，PD-1/PD-L1抑制劑可能通過阻斷該通路，增強Th1和Th17細胞活性導致銀屑病發生或原有銀屑病復發[15，16]。有臨床研究顯示，有銀屑病既往史是本病發生的危險因素；相較于無既往史的患者，有既往史患者發生銀屑病樣皮疹的時間更短[17]。皮疹多位于軀干、四肢，也可累及皮膚褶皺部位、面部[3，18]。多數患者不需要終止或暫停藥物治療，可予以糖皮質激素、維生素D3衍生物外用和紫外線照射治療；外用藥物不佳時可聯合糖皮質激素或維A酸類藥物口服[3，17]。

1.6 Steven-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥 Steven-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥是少見的皮膚不良反應，但可直接威脅患者生命。目前發病機制尚不明確，推測可能同PD-1/PD-L1抑制劑打破皮膚內T細胞亞群間平衡有關[19]。本病潛伏期長短不一，從10天至6個月不等，臨床表現為廣泛分布的紅斑、水皰、皮膚剝脫，尼氏征陽性，可出現嚴重的黏膜糜爛、發熱等[19-22]。對于這類皮損，應永久性終止PD-1/PD-L1抑制劑治療，并積極對癥支持治療，應用大劑量糖皮質激素[潑尼松1～2 mg/(kg·d)]并逐漸減量是必要的，也可短期應用免疫球蛋白治療[20-22]。對于糖皮質激素治療抵抗的患者，可應用環孢素、TNF-α單抗治療皮損[19]。

1.7 大皰性類天皰瘡(Bullous Pemphigoid，BP) 目前，免疫治療相關BP的發生機制仍不明確，推測腫瘤細胞和皮膚基底膜帶存在共同抗原表位，導致交叉反應的發生，從而形成水皰[23]；PD-1/PD-L1抑制劑使自身免疫性T細胞逃逸免疫監視，同時增強了B細胞產生抗原特異性抗體的能力[24]。相關研究顯示水皰通常在免疫治療開始后6～8個月后發生，約57.1%患者在水皰出現前有非特異性瘙癢性皮損[25]。對于皮損較輕的患者，可外用糖皮質激素治療；如皮損較重，應停止免疫治療，予以糖皮質激素系統治療(初始劑量1 mg/(kg·d)),持續時間根據治療反應調整，逐漸減少激素劑量；可同時口服多西環素、煙酰胺治療[25，26]。對于激素治療抵抗的患者，可選擇硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑治療，也可用利妥昔單抗治療的臨床報道[26，27]。此外，Anastasopoulou等[28]報道了1例黑素瘤患者使用nivolumab治療后出現BP樣皮損，更換為pembrolizumab治療后皮損未加重。

目前，PD-1/PD-L1抑制劑所致皮膚不良反應的臨床報道不斷出現。除上述疾病種類，皮膚不良反應還包括脫發、頭發卷曲、結節病、環狀肉芽腫、角層內膿皰性藥疹、發疹性角化棘皮瘤、黏膜類天皰瘡等[4，5，29-35]。

2 皮膚不良反應與PD-1/PD-L1抑制劑的臨床療效

臨床研究顯示一些抗腫瘤藥物的皮膚不良反應和臨床療效存在相關性。對于PD-1/PD-L1抑制劑，Min Lee等[36]發現，出現皮膚不良反應患者的客觀有效率明顯高于無皮膚不良反應患者(65.0% vs 17.0%，P=0.0007)，并且前者的無進展生存期和總體生存期均長于后者(P<0.001,P=0.0203)。Freeman-Keller等[37]回顧分析nivolumab治療黑素瘤的情況后發現，同未出現斑丘疹樣皮疹患者相比，出現斑丘疹樣皮疹患者的總生存期明顯延長(P=0.001)，出現白癜風的患者也得到類似結果(P=0.012)。在一項使用pembrolizumab治療黑素瘤的前瞻性觀察研究中，Hua等[7]發現出現白癜風患者的客觀緩解率明顯高于未出現白癜風患者(71% vs 28%，P=0.002)。上述研究顯示皮膚不良反應，尤其是斑丘疹樣皮疹和白癜風，可能同PD-1/PD-L1抑制劑的療效存在相關性；皮膚不良反應可能成為一種預測PD-1/PD-L1抑制劑療效的指標，這有待大規模多中心臨床研究的進一步驗證。

3 系統應用糖皮質激素與PD-1/PD-L1抑制劑的臨床療效

系統應用糖皮質激素可通過抑制T、B細胞改善irAEs的臨床表現和癥狀，同時可能減低免疫治療的效果。在一項針對nivolumab治療晚期黑素瘤患者的回顧性研究中,Weber等[38]發現，系統應用糖皮質激素控制irAEs和未系統應用糖皮質激素控制irAEs相比，患者的客觀有效率無明顯差別(29.8% vs 31.8%,P=0.736)，提示系統糖皮質激素治療可能并不影響免疫治療的療效，但這仍需要進一步的臨床研究。

4 結語

同傳統化學藥物治療相比，PD-1/PD-L1抑制劑顯示出良好的有效率，延長了患者的生存時間。然而，PD-1/PD-L1抑制劑在發揮抗腫瘤作用的同時，不可避免地發生一些藥物相關不良反應，尤其是皮膚不良反應，這些不良反應可以出現在藥物治療的開始、過程中甚至結束后。因此，皮膚科醫生需要掌握相關藥物的皮膚不良反應，這樣有助于做出準確的臨床診斷并制定合理完善的治療方案，避免患者發生不必要的免疫治療中斷，延長患者總體生存期，提高患者的生活質量。