阻塞性睡眠呼吸暫停合并左室肥厚相關機制的研究進展

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是指睡眠過程中由于上氣道部分或完全阻塞而發生的呼吸暫停，產生慢性間歇性低氧(CIH)、二氧化碳潴留、微覺醒及睡眠片段化的睡眠呼吸障礙性疾病，累及多個系統、多個臟器，是心血管系統疾病的危險因素，這嚴重降低了病人的生活質量和壽命，給社會和家庭帶來嚴重的負擔。臨床中左室肥厚(LVH)在預測心血管疾病發生發展中起著至關重要的作用。一項國外調查表明，OSA男性患病率為20%～30%，女性患病率為10%～15%[1]。目前，我國有3 000萬例～5 000萬例OSA病人。Yokota等[2]研究發現在OSA病人中，左室后壁厚度≥12 mm的LVH發生率為42%，呼吸暫停低通氣指數(AHI)<20時LVH發生率為31%，AHI≥20的LVH發生率為50%。OSA對左右心室均有影響，并與心室功能障礙有關。本研究主要對OSA引起LVH相關機制的研究進展做一綜述。

1 OSA與LVH

目前認為OSA與LVH密切相關。在一項大的橫斷面研究中，共納入了超過2 000例受試者，證實了重度OSA病人中LVH的發病率達到33%[3]。據報道，OSA會使左室質量(LVM)增加并導致LVH，在OSA病人中，高血壓是LVM增加的主要原因，因為OSA常合并高血壓，OSA是否是LVH的獨立危險因素還不得而知。一項動物試驗證明，在阻斷間斷低氧所致的交感神經興奮后，相應的血壓升高現象消失，但LVH仍在進展，提示OSA獨立于高血壓直接對心肌發揮作用[4]。2006年6月—2008年2月中山大學的一項調查研究，納入了78例研究對象(其中原發性高血壓組26例，OSA組25例，OSA合并原發性高血壓27例)，降低了高血壓對研究結果的影響，該研究表明AHI和收縮壓是導致LVH的獨立危險因素[5]。

一項對349例肥厚型心肌病(HCM)病人的調查研究發現，OSA的患病率為32%～71%[6]，可見，OSA與HCM之間存在關聯。對于無HCM的OSA病人，即使在正常血壓的情況下，LVH似乎也存在，這表明血流動力學超負荷以外的因素導致左室肥厚[6]。

對于沒有心血管疾病(包括高血壓)的OSA病人，目前其心肌改變的機制尚未明確。一項臨床研究證明，即使在沒有高血壓的情況下，OSA病人中左室舒張功能障礙、左室肥厚和左房擴張也會發生，但左室收縮功能早期并未受到影響[7]。OSA導致心血管疾病的機制是多種的，睡眠過程中出現的胸腔內負壓的波動與心血管疾病的發生有關；慢性間歇低氧是OSA的主要病理生理特點，OSA可能通過神經-體液機制和炎癥反應對心血管系統造成不良后果，如交感神經興奮性增高、氧化應激、全身炎癥反應、內皮功能障礙等。目前關于OSA引起心臟結構改變的機制尚不明確。為了更好地識別預防性治療的靶點，將來的研究應該集中在導致心臟重構的機制方面。

2 OSA介導LVH的可能機制

2.1 胸內壓波動 OSA病人在睡眠期間會出現反復的上呼吸道部分或完全性阻塞，通過用力吸氣，使呼吸道恢復通暢，誘導胸腔內負壓的波動，增加心臟跨壁壓，增加左心室舒張功能障礙、左室壁張力及后負荷，引起心室肥厚。使用穆勒手法模擬胸內壓增高，健康受試者左心室后負荷急劇增加[8]。

2.2 交感神經興奮性增高 OSA的神經反射是由睡眠呼吸暫停及低氧引起的。當機體處于缺氧狀態時，會引起交感神經興奮，引起血管收縮并確保重要臟器的氧供。一項間歇性低氧小鼠模型的研究發現，小鼠頸交感神經活性增強[9]。另外還有類似的關于CIH可以使腎、內臟、胸、腰椎交感神經活性增強的報道。一般認為，頸動脈化學感受器反射和壓力感受器不平衡是CIH條件下使交感神經活性增強的主要原因[10]，表現為化學反射增強及壓力反射減弱。

大多數研究通過心率變異性(HRV)來體現心臟自主神經系統的變化，評估交感神經和副交感神經的平衡狀態。一項薈萃分析提出，OSA病人經過持續氣道正壓給氧(CPAP)治療后，可能會降低交感神經活動并增加副交感神經活性，同時指出，CPAP治療至少1個月，可能改善交感神經及副交感神經的平衡[11]。OSA交感神經活性增強會引起高血壓和重要臟器損傷[12]。低氧血癥引起外周血管重塑，血管阻力增加，動脈壓升高，后負荷增加，從而導致LVH。也可能通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，使血管緊張素和醛固酮分泌增多，體液負荷增加，這可能是導致LVH的另一條途徑。

2.3 氧化應激與炎癥反應 CIH通過在缺氧時期降低抗氧化機制及再氧化時期增加活性氧(ROS)產生而導致氧化應激。在一項納入10名健康男性受試者的臨床研究中，4 d(6 h/d)的間歇低氧暴露，受試者會產生過量ROS而引起氧化應激，這是首次CIH對氧化應激的影響進行評估的臨床研究[13]。由OSA引起的缺氧和復氧的重復發作在其引起心肌損害的病理生理過程中起重要作用。有研究表明，LVH可能不是由高血壓引起，而與反復低氧、復氧引起的氧化應激直接損傷心肌細胞有關[14]。據報道，氧化應激在左室重構過程中起重要作用[15]，主要與ROS的過量產生有關。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶為ROS的主要來源，有研究表明，含有gp91phox的NADPH氧化酶通過增加氧化應激參與CIH誘導的心室重構[16]，Satoh等[17]報道了心肌細胞Rac1在Ang Ⅱ介導的心肌肥厚的發展中起關鍵作用，同時提出，NF-κB可能參與NADPH氧化酶對心肌肥厚的下游作用。另外，轉錄激活缺氧誘導因子-1(HIF-1)和缺氧誘導因子-2(HIF-2)是CIH增加ROS產生的主要分子機制[10]。氧化應激可以促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的活化，導致血管周圍和間質纖維化的沉積，可以引起轉化生長因子-β(TGF-β)過度表達，促進纖維母細胞增殖，引起LVH。

目前，多應用CIH的動物模型來觀察抗氧劑的使用對于其氧化應激水平及心臟結構的影響。Yeung等[18]實驗證明，經過低氧處理的小鼠心臟中發現促炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和環氧化酶-2(COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的mRNA水平較正常對照組明顯升高。長期使用褪黑素抗氧化可以減輕氧化應激水平和纖維化介質的表達，從而減緩CIH誘導的心肌重構的過程。尹霞[19]的研究表明，CIH暴露4周以上可以誘導心肌肥厚，使用氧化酶(NOX)抑制劑Apocynin小鼠的心肌組織中未見炎性細胞浸潤，且CIH相比對照組心臟結構未見明顯改變。可見，抗氧化劑的使用可以明顯減輕間歇性低氧小鼠的心肌損傷程度，并可抑制CIH所致的心肌肥厚。

炎癥在心臟重構與心肌肥大中起重要作用，如COX-2、iNOS，這些炎癥介質在OSA病人的心臟損傷中發揮重要作用。OSA病人中一氧化氮(NO)血漿濃度降低，內皮型一氧化氮合酶(eNOs)表達下調，導致血管內皮的氧化應激異常。同時，eNOs低水平還可以通過破壞基質金屬蛋白酶與其上游抑制劑之間的平衡而損害內皮功能。一項研究納入了47例未經治療的OSA病人，并隨訪了35例無高血壓的OSA病人5年，其中12例出現高血壓，3例出現左室肥厚，均屬于高基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)組，該研究證實了OSA病人血清中MMP-9升高是心血管疾病發生的危險因素，MMP-9的表達、分泌和活性都可被缺氧上調[20]。

2.4 內皮功能障礙 在缺氧條件下，血管內皮細胞可通過內皮間充質轉化(EndMT)促進血管重塑。有研究表明，EndMT在心肌纖維化中起重要作用，主要以心內膜下纖維化為特征[21]。OSA病人的內皮功能失調，會導致受損的內皮依賴性血管舒張[22]。在EndMT過程中，Zhang等[23]的研究發現，機體缺氧時，脯氨酸4羥化酶結構域蛋白3(PHD3)表達增加，會改善間歇性低氧誘導的EndMT及心臟改變。

3 相關信號通路的研究

3.1 OSA與心肌細胞凋亡 有研究表明，心肌細胞凋亡是心臟肥大的主要決定因素。心臟是一個需要高能量來驅動的器官，其能量主要由心肌細胞的線粒體提供，Han等[24]證明了間歇性低氧可以通過誘導線粒體的分裂導致心肌細胞凋亡。最近的研究報道，肥厚的心肌細胞中促凋亡因子及受體表達增加，CIH通過轉錄因子叉頭框蛋白O1(FOXO1)/細胞凋亡調節因子Bim通路在體外和體內誘導心肌細胞凋亡[25]。FOXO1是凋亡信號傳導通路的關鍵調控因子，驅動慢性間歇低氧誘導的心臟肥大，抑制FOXO1為OSA引起的心肌肥厚治療提供了潛在的靶點。

一項大鼠的研究表明，Rhoa/ROCK信號通路參與了CIH誘導的心臟重構的發生發展過程，NF-κB相關的心肌炎癥、心肌細胞凋亡可能是Rhoa/ROCK信號轉導通路參與大鼠左室心肌重構的重要途徑[26]。一項研究使用ROCK特異性抑制劑法舒地爾，發現其可抑制心肌細胞炎癥和心肌細胞凋亡，從而改善慢性間歇性低氧誘導的大鼠左室重構[27]。

3.2 OSA與心肌纖維化 心肌纖維化也與慢性間歇性低氧引起心室重構有關。丁文筱等[28]通過小鼠實驗表明，CIH組小鼠心肌纖維化面積明顯高于正常對照組心肌纖維化的面積。CollagenⅠ、Ⅱ蛋白在CIH小鼠中含量高于對照組，差異有統計學意義。TGF-β/ Smads信號轉導通路與大鼠心肌纖維化有關，TGF-β1是與心室重構發生發展最密切的亞型，TGF-β/Smads信號轉導通路可作為靶點，為阻止和延緩慢性心力衰竭的治療提供新的思路和策略[29]。

一項慢性間歇性低氧的小狗心室中檢測到明顯的心肌細胞凋亡和纖維化，心肌細胞中出現紊亂的肌纖維及腫脹的線粒體，心肌纖維是無序的，心肌細胞肥大和水腫。P38 MAPK信號通路在心血管疾病的細胞凋亡和纖維化中起重要作用，美托洛爾可通過抑制犬的P38 MAPK來抑制慢性OSA引起的心肌細胞凋亡和纖維化[30]。

4 結 語

OSA可通過慢性間歇性低氧引起交感神經興奮、氧化應激、系統性炎癥、內皮功能障礙等一系列病理生理改變而造成對心臟結構和功能的影響，但并不是所有的OSA病人最終都會出現心血管疾病，所以明確新的生物標志物對于鑒別有可能發生心血管疾病的病人是非常有價值的。間歇性低氧是OSA的重要病理生理特征，可通過心肌細胞凋亡、心肌纖維化等引起心室重構。目前關于OSA引起心臟結構改變的細胞及分子水平尚不明確，需要進一步的研究來證實OSA在心臟結構及功能改變中的潛在作用，這對OSA心血管并發癥機制的研究、并發癥的治療及新治療方法的提出有重要意義，未來需要更多地深入研究以進一步明確兩者之間的作用機制，積極探索新的分子和信號傳導途徑，尋找有效的治療靶點。