血管性認知障礙的中西醫研究進展

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由腦血管病變所致的早期或輕度認知功能損害，病情較為隱匿，且認知障礙程度尚未達到癡呆標準的一類綜合征，該概念的提出對于血管性癡呆的預防及干預有重大意義。

1 VCI的定義及分類

VCI是由腦血管病的危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等)、顯性腦血管病(出血性及缺血性卒中)及非顯性腦血管病(白質疏松和慢性腦缺血等)引起的一組從輕度認知損害到癡呆的綜合征[1]。血管性癡呆的發病率僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)[2]，早期診斷和治療是降低其發病率的關鍵。與AD認知障礙的均一性損害特點不同，VCI認知障礙呈高度異質性，受腦血管損傷部位的影響，損傷分布呈斑片狀，給診斷和研究帶來極大困難[3]。2011年美國心臟協會/卒中協會(American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA)的科學聲明中曾提出VCI包含所有與腦血管相關的認知障礙類型這一觀點，并將VCI分為重度血管性癡呆(vascular dementia，VaD)和輕度VCI(mild VCI，VaMCI)兩種類型。也有學者將VCI分為：無癡呆型血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)、VD和伴有血管因素的阿爾茨海默病[4]3個類型等。

2 VCI的病因病機

VCI的病因分為可變因素與不可變因素，可變因素包括高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、房顫、高脂血癥、代謝綜合征及高同型半胱氨酸血癥。不可變因素包括遺傳因素、年齡、種族、性別、受教育程度等。其中遺傳因素包括載脂蛋白E基因、Notch3基因等。VCI的發病機制并不明朗，長期腦缺血缺氧造成的腦組織結構損害可能是引發VCI的病理基礎，細胞內應激、細胞內分子相互作用穩態失衡及染色體核小體表觀遺傳修飾變化誘導的基因表達改變可能是VCI發生的重要病機。

3 VCI的早期診斷

VCI引起了日益嚴重的健康危害與社會問題，針對VCI 病人的治療，對其進行早期診斷和早期干預，是降低血管性癡呆發病率的關鍵。VCI的診斷標準經歷了許多演變，目前在2011年AHA/ASA的VCI診斷標準和2014年國際血管性行為與認知障礙學會的輕度VCI診斷標準的基礎上，提取并制定我國VaMCI診斷的共識標準[5]：①神經心理學測評證實存在認知功能損害：1個以上認知領域確定的損害或2個以上領域臨界的損害(臨界損害指在年齡匹配常模的5%～10%或常模均值的1.5個標準差)；②結構影像學證實存在腦血管病，包括多發腔隙性腦梗死、關鍵部位腦梗死及腦白質病變；③腦血管病和認知功能損害之間具有相關性或足以構成認知損害的原因，如認知損害發生在腦血管病3個月內，或Hachinski缺血指數量表評分≥7分，或無腦血管事件發生，但存在信息處理速度和(或)執行功能明顯減退證據，且具步態、小便、人格異常特征之一；④日常生活能力屬于正常范圍；⑤不符合癡呆的診斷標準；⑥除外認知功能損害的其他原因。上述6條全部符合，可診斷為VaMCI。該標準與AHA/ASA標準和國際血管性行為與認知障礙學會標準基本一致，具有可操作性，更適用于臨床研究。

4 VCI的中醫病因病機

中醫古籍中散見一些對VCI主癥的描述，如《素問·調經論》指出：“血并于下，氣并于上”“亂而善忘”，根據其臨床特點，可認為該病主要屬于“中風”“善忘”“喜忘”“健忘”；《靈樞·大惑論》認為：“上氣不足，下氣有余……故善忘也”；《雜病源流犀燭·中風》提出：“中風后善忘”；《醫學心悟》云：“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言”；《臨證指南醫案》也提及：“中風初期神呆，遺尿”。根據其善忘呆滯的“呆證”等病證的范疇。VCI的病位在腦，腦為元神之府，靈機出于此，故病位在腦。VCI與心、肝、脾、肺、腎五臟均有關，屬本虛標實、虛實夾雜之證，以腎精虧虛為本；風、火、痰、瘀內阻為標。多因年老體虛、精氣不足、久病耗損、七情內傷致痰、瘀、氣、血諸邪內犯。年老體弱，腎氣虧虛，不能生精化髓，髓海虧虛，腦失濡養，則見善忘。風火痰瘀互結，痰瘀損傷腦絡，耗傷氣血精髓，血脈不通，上能輸于腦，腦不得血養，清陽不升，神志模糊，而致神機失用，則見卒中后的呆證。心氣虛衰，精血不足，神明失養，出現精神意識思維活動的異常。肝失疏泄，氣滯而血瘀，蒙蔽清竅，或木郁土雍，化濕化痰，痰濁蒙竅；或因暴怒，肝陽上亢，血隨氣逆，溢于脈外，瘀阻腦絡。脾胃運化功能失常，清氣不升，氣血化生乏源，神明失養，出現記憶力減退等癥狀。此外，脾運化水液功能減退，氣血津液輸布障礙，導致水液停聚體內，形成痰飲、水腫，痰飲、水腫停聚阻礙清陽升發，痰濁蒙竅，思維活動減弱而發呆證。

5 VCI的中醫辨證

郭閆葵等[6]認為氣虛質、痰濕質、血瘀質、平和質是VCI病人的主要體質類型。楊承芝等[7]認為腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡證、熱毒內盛證和肝陽上亢證與VCI有關。時晶等[8]認為腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡證與VCI有關系。丁紅偉等[9]認為VCI的證型還應包括氣血虧虛及腑滯濁留證。盛彤等[10]認為基底節梗死后認知障礙最常出現的證型是腎精虧虛證、痰濁阻竅證、腑滯濁留證，并且與認知損害程度呈正相關。王帆等[11]認為腎精不足、瘀血阻絡、氣血虧虛為VCI病人的主要中醫證候類型。王薌斌等[12]認為VCI的證型為腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡，且三者之間相互影響。王振永[13]認為急性腦梗死后認知障礙病人常見的中醫證型依次為：腎精虧虛證、痰濁阻竅證、腑滯濁留證、瘀血阻絡證、熱毒內盛證、肝陽上亢證、氣血虧虛證。

目前對于VCI辨證論治的相關研究資料還很有限，其證型分布尚無統一規范的標準，而VCI病人的認知損害特征及其與中醫證候的相關性尚無研究資料。

6 VCI相關血清標志物

血清標志物作為客觀測定和評價疾病過程的一個生化指標，同樣對于VCI的鑒定、早期診斷及預防、治療過程中的監控可能起到幫助作用。尋找和發現有價值的血清標志物已經成為VCI研究的熱點。其中載脂蛋白E(APOE)是一種多態性蛋白，參與脂蛋白的轉化與代謝過程，是低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和乳糜微粒受體的配基。許多研究表明APOE s4基因可能是VCI的危險因素[14]。高同型半胱氨酸(Hcy)對血管內皮細胞有著明顯的損傷作用，高Hcy是腦血管病的重要危險因素之一，腦血管病又是認知功能減退和癡呆的危險因素，因此高Hcy被認為與老年人認知功能障礙有一定的相關性。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、C反應蛋白(CRP)以及β-淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)與腦卒中的發生和發展具有緊密關系。血清Aβ1-42是老年癡呆癥病人特異性的沉淀物質，對神經元有損害作用，當腦卒中病人腦部缺氧后，Aβ1-42、IGF-1會出現沉淀作用引起其在血清中顯著降低。黃曉蕓等[15]發現腦卒中后并發VCI病人血清Aβ1-42減少，當腦組織出現損傷時，巨噬細胞分泌IGF-1會增加，IGF-1對神經生長具有一定的促進作用，且較高濃度的IGF-1會顯著降低細胞的凋亡作用[16]。S100B蛋白是一種具有促神經生長效應的鈣結合蛋白，由活化膠質細胞分泌，作為一種神經系統損傷的生化標志物，它能反映腦損傷程度和預后的特異性蛋白。當S100B異常升高時，表現為對神經細胞的毒性作用，引發神經細胞的繼發損害[17]。此外tau蛋白過度磷酸化和淀粉樣B蛋白過度沉積是誘發VCI的共同通路[18-20]。

7 VCI相關的神經心理學量表

量表是神經心理學檢查的核心工具。VCI病人記憶力檢測常用霍普金斯語言學習測試(Hopkins Verbal Learning Test，HVLT)、加利福尼亞語言學習測試-2(California Verbal Learning Test，CVLT-2)等量表。執行-注意功能常用量表有：Stroop色詞測驗(Stroop Color-Word Test，CWT)、語音流暢性測驗(Phonemic Fluency Task，PFT)、數字-符號轉化測驗(Digit-Symbol Substitution Test，DSST)、連線測驗(Trail-Making Test A/B，TMT A/B)、數字廣度測驗(Digit Span Test，DST)語義流暢性測驗(Semantic Fluency Task，SFT)等。精神檢測常用流調研究中心用抑郁量表(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D)、額葉行為量表(Frontal Systems Behavior Scale，FrSBe)、抑郁癥狀貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI)、神經精神問卷(NeuropsychiatricInventory，NPI)等。語言和視空間能力常用畫鐘測驗(Clock Drawing Test，CDT)、波士頓命名(Boston Naming Test，BNT)、Rey-Osterr ieth復雜圖形測試(Rey- Osterr ieth Complex Figure Test，ROCFC)。VCI認知損害的廣泛性及異質性，決定其需要將多個量表綜合應用以提高檢出率。目前臨床常用神經心理學綜合量表有簡易神經量表(Mini Mental State Examination，MMSE)及蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)。MMSE是目前應用較廣泛的認知篩查量表。內容包括時間定向、地點定向、注意力及計算力、即刻記憶、短時記憶、視空間能力、語言等30項內容，滿分30分，總分標準：文盲(未受教育)≥17分，小學文化程度(受教育年限≤6年)≥20分，中學文化程度以上(受教育年限>6年)≥24分。在標準分數以下者考慮存在認知功能障礙。MMSE具有良好的信效度，用時少、易操作且特異性高，但其題目過于簡單，受教育程度影響大，非言語項目偏少，不能全面反映認知功能，對VCI的敏感性低，易出現“天花板效應”[21]，一定程度上影響了其在臨床上的普遍應用。MoCA在MMSE基礎上加強了執行功能與延遲回憶的測查，包括視空間執行能力、命名、記憶力、注意力、語言流暢度、抽象思維能力、延遲記憶、定向力等方面的評估，共計30分。校正受教育程度的偏倚后，得分≥26分為正常。其評估的認知領域全面，有著類似于MMSE的簡明易用性，耗時約10 min，對VCI病人敏感性和特異性較高，目前主要應用于VCI的臨床篩查，并可輔助鑒別不同類型的認知損害，MoCA對VCI的篩查效果優于MMSE[22]。科研可使用更詳細的綜合評定量表，2016年我國發布了30 min測試方案[5]，包含：執行能力推薦TMT，記憶測定推薦HVLT，語言推薦BNT-2，視空間測定推薦CDT等4個主要方面，并可加做MMSE和工具性日常生活能力測試(Instrumental Activity of Daily living，IADL)。

8 VCI的治療

VCI的西醫治療包括藥物治療與非藥物治療。藥物治療包括，有治療VCI潛力的他克林衍生物ST09，中樞神經系統膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊，可逆性的膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏、石杉堿甲，非特異性的乙酰膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀，新環γ-氨苯丁酸衍生物奧拉西坦，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼莫地平，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛，銀杏葉提取物，葉酸和維生素B12及處于動物實驗階段的神經生長因子等。國外研究發現地中海飲食可降低認知功能衰退，從而減少認知障礙的發生[24]。VCI的中醫藥治療分為單味藥、復方及針灸、理療等。

8.1 單味中藥方面 王洪海等[25]發現，復方丹參片治療VCI有較好臨床療效，能改善病人的智能、日常生活能力。王洲羿等[26]認為何首烏可通過調節Bax1、Bax蛋白表達來抑制細胞凋亡，從而改善 VCI大鼠的學習以及認知能力。吳曉丹[27]認為銀杏葉是腦血循環促進劑，可有效改善血黏狀態、血流動力學，從而改善認知功能。川芎嗪可能通過血腦屏障擴張血管增加腦血管流量，從而改善腦缺血導致的記憶障礙[28]。梔子苷元能夠促進神經細胞的活化增加神經細胞突起的生成從而提高記憶力[29]。

8.2 復方治療方面 陳姝等[30]認為桂枝茯苓丸加味可以改善VCI造成的頭痛、頭暈、失眠、認知功能損害等一系列腦部功能障礙。張書寧等[31]研究認為天智顆粒治療VCI優于尼莫地平。盛環良等[32]認為，通腦益智顆粒可改善VCI病人的認知功能、非認知特征、日常生活能力。羅旺勝等[33]發現腦絡通顆粒治療VCI合并失眠的臨床療效顯著，其作用機制可能與改善血脂、血液流變學及腦血管的平均血流速度有關。

8.3 針灸理療方面 孫遠征等[34]研究發現原絡通經針法結合口服鹽酸多奈哌齊(安理申)可以改善 VCI病人的記憶功能。黃凡等[35]發現飛經走氣針法可改善VCI。薛莉等[36]針刺然谷、四神聰、神庭、內關、大陵、人中、血海、太沖等穴位治療認知障礙，對記憶功能改善作用明顯優于口服尼莫地平片。趙志軒等[37]針刺百會、四神聰、神庭、率谷、頭維、風池穴治療認知障礙，在降低高切、低切全血黏度及紅細胞聚集指數方面優于單純口服阿米三嗪。周霞等[38]以電針針刺病灶側后四神聰加天柱，旁四神聰加角孫，前四神聰加絲竹空，并采用連續波，優于服用甲磺酸雙氫麥角堿和吡拉西坦。韓冰等[39]電針四神聰、百會、本神、風池、人中、足三里等穴對認知功能的改善優于單純常規認知訓練及口服尼莫地平。此外應用眼針、耳針、舌針治療VCI相對較少。

9 目前存在的問題

VCI具有可逆性，可通過控制血管性危險因素得到預防，所以應強調一級干預的重要性。減輕或者去除VCI的危險因素，如控制高血壓、糖尿病，調整血脂，戒煙等。此外幫助病人保持心情舒暢、好的心態，這樣可凸顯一級防御的作用。

現今對VCI的診斷很重要的環節是神經心理學量表的評估，神經心理學量表具有經濟、簡便、快捷、病人接受度高等優點。VCI是以執行功能障礙為主的單個或多個領域認知損害綜合征，具有異質性，故目前無統一的VCI神經測查量表，所以應加強對VCI敏感性、特異性及操作性強的神經心理學量表的研發。

加強對VCI的宣傳，成立社區VCI篩選門診對進入醫療機構的病人進行篩選。治療方面應使用中西醫藥物、理療相結合，即采用中醫治未病的理念，在早期識別VCI的基礎上運用中藥、西藥、針灸、推拿在內的中西醫綜合干預治療方案進行干預，起到未病先防既病防變的效果。