缺血性腦卒中的危險因素研究進展

解雨彤，李玉娟

目前腦梗死已成為致死、致殘的主要疾病。腦梗死又稱缺血性中風，是指因腦部血液循環障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，其發病率、死亡率及致殘率均較高，是我國人口首要死亡原因[1]，屬中醫學“中風”“偏枯”范疇。缺血性中風的發生是一個復雜的病理生理過程，高血壓、糖尿病、血脂異常等多種危險因素之間既各自獨立又具有相互協同的交互作用，共同導致疾病發生和演變。缺血性中風具有高發病率、高死亡率、高復發率及高致殘率的特點，其病因復雜，是一個在組織、細胞和分子水平上結構和功能發生了復雜改變的疾病，涉及生物醫學、心理學、社會學和環境學等多種學科，研究證明，缺血性中風完全可以通過有效干預降低病死率和致殘率。流行病學調查研究表明，缺血性中風的危險因素可分為可干預性和不可干預性兩類，可干預性危險因素包括高血壓、心臟病、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、動脈粥樣硬化、吸煙、酗酒、肥胖、體力活動減少等；不可干預性危險因素包括年齡、性別、種族、遺傳因素等[2]。有研究證實，我國腦梗死等心腦血管疾病病人中有63%合并有頸動脈粥樣硬化斑塊形成[3]；而該病理改變可間接反映全身動脈粥樣硬化的程度，并已被證實為腦梗死的重要致病因素之一[4]。溫清等[5]研究顯示，青年腦梗死病人常見危險因素有高血壓、高脂血癥、糖尿病、心臟病、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、吸煙及嗜酒。其中高血壓和血脂異常與青年腦梗死存在密切關系。故應重視這些缺血性中風的危險因素，加以控制，降低缺血性中風的發生率。現將缺血性中風的危險因素研究進展綜述如下。

1 高血壓

高血壓是缺血性中風最主要的可干預的獨立危險因素。《中國高血壓防治指南》(2010)指出，收縮壓和舒張壓的升高均與缺血性中風呈正相關，基線收縮壓每增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卒中發病風險相對危險增加49%，舒張壓每增加5 mmHg，卒中危險增加46%。潘國軍等[6]表明，70%以上的腦梗死與高血壓有關。原因可能為高血壓早期可引起腦細小動脈壁纖維變性和脂肪透明變性；持續的高血壓可使腦內小動脈硬化、玻璃樣變，還可使基底動脈拉長，穿通動脈移位，血管扭曲及逆行血液進一步減少而缺血梗死，從而導致缺血性腦卒中的發生或復發，高血壓病是腦梗死最重要和獨立的危險因素[7]。對于中青年病病人，高血壓會加速其動脈粥樣硬化的產生，引起血管壁增厚，使管腔更加狹窄，此外，血液中的有形組分在血管病變處附著，繼而產生附壁血栓而引起腦梗死[8]。趙文娟等[9]研究亦表明不同血壓類型病人動態動脈硬化指數不同，反杓型高血壓病人動脈粥樣硬化病變明顯，預后不良。

2 糖尿病

糖尿病是缺血性中風發生的重要的也是可干預的獨立危險因素。流行病學調查發現，糖尿病能顯著增加各年齡段缺血性中風發生的風險，但對年輕病人具有更大的影響。通過造成大血管病變、小血管病變兩條途徑最終導致腦卒中的發生。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010》指出，血糖控制對2型糖尿病的微血管病變有保護作用，對大中血管病變同樣有重要作用，血糖控制不良與腦卒中復發有關(Ⅰ級推薦，A級證據)。陳城等[10]研究表明，糖尿病病人發生卒中的危險性約是普通人的4倍。高血糖會使血管內皮細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達增加，損傷血管內皮功能，使其無氧效解產生乳酸，過多的乳酸造成細胞內線粒體損傷，導致細胞壞死，從而增加腦梗死進展，而腦梗死發生后，產生的應激反應又使

血糖更高，形成惡性循環。糖尿病是大動脈粥樣硬化狹窄性腦梗死的獨立危險因素[11]，所以，控制好血糖可降低缺血性中風的發生。

3 高脂血癥

《中國成人血脂異常防治指南》指出，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或血清總膽固醇(TC)的升高是心腦血管疾病的獨立危險因素之一。缺血性中風發生的病理基礎之一是動脈粥樣硬化，而脂質代謝紊亂與其發生密切相關[12]。有研究結果表明，與健康對照者比較，腦梗死病人頸動脈內中膜厚度(IMT)、斑塊檢出率及LDL-C水平顯著升高(P<0.05)，表明頸動脈粥樣斑塊形成與LDL-C密切相關，而頸動脈粥樣斑塊形成與腦卒中發病有密切的關系。三酰甘油(TG)增高可促進中密度脂蛋白和小顆粒低密度脂蛋白(LDL)形成，參與動脈粥樣硬化過程，亦可激活Ⅶ因子促進外源性凝血系統，同時可抑制纖溶酶原激活物抑制劑從而抑制纖溶系統導致卒中發生。多項研究均顯示，血清LDL-C與缺血性腦卒中呈負相關。而高密度脂蛋白(HDL)則被視為是人體內具有抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，是心腦血管疾病的保護性因素。有研究表明，載脂蛋白B(ApoB)是LDL的主要載脂蛋白，在正常情況下LDL很難進入血管內皮間隙，但在糖尿病等有害因素作用下，血管內皮擴大，LDL可進入動脈壁，留于內膜下，最終參與形成粥樣斑塊，且動脈壁內LDL更易被氧化或經其他修飾，具有更強的致動脈粥樣硬化作用。在多種血脂相關生化指標中脂蛋白(a)[LP(a)]、ApoB水平增加與腦梗死發生密切相關[13]。ApoB是LDL-C和極低密度脂蛋白(VLDL)的主要載脂蛋白成分，其可促進動脈平滑肌細胞增殖并進入內膜下層的作用，成為促使動脈粥樣硬化的主要觸發因素[14]。三酰甘油可促進中低密度脂蛋白沉積在動脈內膜下，是造成動脈粥樣硬化公認的危險因素，同時激活外源性凝血系統、抑制纖溶系統而導致心腦血管事件的發生[15]。血脂異常是動脈粥樣硬化的重要原因，LDL增高還可以使血液黏度增高，循環阻力加大，血流減慢[16]。潘國軍等[11]研究表明，較高的LDL及膽固醇水平可致血漿黏度增高，改變血流動力學，顯著增加腦梗死的風險。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)促進膽固醇從體內排出，參與反向轉運，促進膽固醇從外周返回肝臟，從而減少斑塊和巨噬細胞內的脂質數量，HDL-C水平低下可引起動脈壁膽固醇沉積和清除的失衡，從而導致動脈粥樣硬化的形成。HDL-C是潛在的可以改變的卒中危險因素[11]。HDL-C會抑制內皮舒張因子，是引起動脈粥樣硬化的主要脂蛋白，能損害血管內皮的抗凝和纖溶功能，導致腦梗死風險增高[11]。

4 頸動脈血管粥樣硬化狹窄或斑塊形成

動脈粥樣硬化是一種慢性、進行性、影響多處血管床的系統性疾病，頸動脈是粥樣硬化的易發部位[17]。頸動脈作為腦動脈的主要供血血管之一，對腦血流產生直接影響。研究表明，顱外段頸動脈狹窄是缺血性中風的重要危險因素。頸動脈粥樣硬化引起缺血性中風的機制涉及粥樣硬化斑塊不斷增大直接阻塞局部血管，表面粗糙的斑塊激活血小板和凝血因子形成原位血栓，狹窄血管遠端低灌注狀態。隨著對頸動脈支架置入術(CAS)研究的越來越深入，人們逐漸認識到斑塊成分和穩定性與卒中風險有直接關系，斑塊脫落、原位血栓形成比狹窄所致的低灌注危險性更大。頸動脈斑塊導致腦梗死的原因可能為：①頸部動脈血管狹窄或斑塊阻塞血管，使遠端血管灌注量不足，導致分水嶺區缺血，形成邊緣帶梗死或低灌注區梗死。②斑塊不穩定破碎，隨血流沖刷，形成小栓子栓塞遠端的血管，或破裂斑塊表面膠原纖維暴露，使血小板和凝血因子被激活，形成血栓導致腦梗死[6]。而通過信號轉導和基因調控的調查，有報道稱，頸動脈粥樣硬化發生的兩個關鍵機制是炎癥和氧化應激，是其從脂肪條紋形成到斑塊破裂和血栓形成的主要環節，而內皮功能障礙是頸動脈粥樣硬化的始動環節[18]。

5 吸 煙

吸煙是缺血性中風的危險因素之一。吸煙量越大，吸煙時間越長，缺血性中風的發病率和病死率越高，而且長期被動吸煙也可增加腦卒中的發病危險。有Meta分析結果亦表明，既往吸煙者在75歲之前都會有50%的缺血性腦卒中超額危險。吸煙被廣泛認為是引起腦梗死的重要危險因素之一，而其也是一項可以被改變的危險因素，并且吸煙對人體的危害與吸煙的時間及數量相關[19]。其中吸煙對頸動脈斑塊形成的影響可能如下：①促進LDL氧化修飾及降低高密脂蛋白水平，通過組織缺氧及氧化應激等過程損傷內皮功能；②增加了血小板的黏附及聚集，導致凝血功能紊亂；③能提高白細胞表面黏附分子的表達，從而改變血流特性，使血管堵塞；④尼古丁可刺激交感神經，使兒茶酚胺和加壓素分泌增加，促進平滑肌細胞增殖；⑤一氧化碳與血紅蛋白結合形成碳氧血紅蛋白，導致細胞缺氧，能量代謝障礙[20]。

6 心房顫動

隨著風濕性瓣膜性心臟病的減少，非瓣膜性心房顫動成為目前主要的問題。心房顫動是腦卒中的獨立危險因素，心房顫動導致血栓形成的機制可能有：一是局部血流淤滯，二是內皮功能障礙，三是血液的高凝狀態，缺血性中風通常是左房血栓栓塞的結果，但其中還有25%是由栓塞以外的原因引起，如腦血管疾病、其他來源的栓子栓塞及頸動脈粥樣硬化等。因此，心房顫動發生卒中危險因素的機制沒有完全明確，心房顫動病人腦卒中的年發生率平均為5%，45%左右的腦栓塞是心房顫動引起的。與無心房顫動病人相比，在心房顫動基礎上發生的卒中導致嚴重功能障礙和致死的比例更高。大量臨床研究證實，抗凝治療在心房顫動卒中預防中占有重要地位，合理應用抗凝藥物可顯著降低缺血性卒中發生率，并得到國內外眾多權威指南的廣泛推薦。心房顫動可以輕度增加中老年病人發生急性血管事件的風險[21]。心房纖顫可使心房的附壁血栓脫落，形成栓子，隨著血流到達腦部，發生腦梗死[22]。心房纖顫、瓣膜性心臟病、冠心病、充血性心力衰竭、擴張型心肌病和先天性心臟病等均是缺血性卒中的危險因素，其中心房顫動最為重要[10]。美國的一項研究表明，不管血壓如何，有心臟病病人發生腦卒中的風險比例要比無心臟病者高2倍以上。非瓣膜病性心房顫動年發生腦卒中率為3%～5%，約占血栓栓塞性卒中的50%，而腦梗死中約有20%的原因是心源性栓塞。尹啟濤等[23]研究表明，心臟病史病人是無心臟病史病人發生腦梗死風險的5.301倍。風濕性心臟病是青年心源性腦梗死的重要因素，心房顫動也是青年腦梗死一個非常重要的危險因素[24]。目前腦梗死合并心房纖顫的證候研究較少，缺乏前瞻性、大樣本、綜合性及較強說服力的研究結論，因此，開展多中心、大樣本、前瞻性的證候研究是今后研究的方向。

7 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝過程的中間產物。1969年McCully通過對高Hcy血癥病人的尸檢發現，大多數病人均患有嚴重的動脈粥樣硬化，提出同型半胱氨酸血癥可能為導致動脈粥樣硬化的危險因素，從而確立了Hcy與心腦等血管性疾病的關系。隨后對Hcy的大量研究表明，高Hcy血癥不僅與動脈粥樣硬化性病變有關，更可直接影響腦卒中的發生、復發及死亡，是腦卒中新的獨立危險因素。牛博真等[25]研究表明，高Hcy血癥可以促進血小板的聚集和黏附，加速血栓形成；同時導致平滑肌細胞過度生長，使血管壁纖維化，最終導致腦部中小動脈硬化，發生腦梗死。高水平Hcy可以從血管內皮功能改變、凝血系統及體內氧化還原平衡打破等方面促使血管疾病的發生和發展[26]。

綜上所述，缺血性中風的發病是多因素共同作用的結果，因此，對其危險因素及各種危險因素之間的內在聯系的研究顯得尤為重要，必須重視對各種危險因素的檢測和預防，減少其發病率和病死率。